19, 11beta-BRIDGED STEROIDS, THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAME

专利摘要:

公开号:WO1988007051A1
申请号:PCT/DE1988/000150
申请日:1988-03-11
公开日:1988-09-22
发明作者:Eckhard Ottow；Rudolf Wiechert；Günter Neef；Sybille Beier；Walter Elger；David Andrew Henderson
申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
IPC主号:C07J71-00

专利说明:
[0001] 19, 11β-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
[0002] Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das heißt neue 19 , 11β-überbrückte Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte.
[0003] Die erfindungsgemäßen 19 , 11β-überbrückten Steroide werden durch die allgemeine Formel I beschrieben
[0004]
worin
[0005] R¹ für einen Methyl- oder Ethylrest, R² für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
[0006] B und G, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄,-Alkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen den
[0007] Kohlenstoffatomen 6 und 7. B und R² gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,
[0008] Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist,
[0009] V für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, der Ring A für
[0010]
wobei M und N gemeinsam eine zweite Bindung oder M ein Wasserstoffatom und N eine Hydroxygruppe, wobei dann B, R², G, R³, D und E Wasserstoffatome sind, und X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppierung N~OH, R³ und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen
[0011] Nitrilrest oder einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen-oder Ethylengruppe,
[0012] E ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
[0013] D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten oder
[0014]
[0015] mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes stehen, sowie gegebenenfalls deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
[0016] Als Arylrest V kommen substituierte und unsubstituierte carbocyclische oder heterocyclische Reste, wie zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl in
[0017] Frage.
[0018] Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen V für den Rest eines Phenylringes der allgemeinen Formel
[0019]
steht, worin
[0020] R⁴ und R^4', die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest, eine -OR¹¹-, -S(O)_kR¹¹- oder -N(O)_nR¹¹R¹²-, -O-SO₂R¹³-,
[0021] -P(O)(OR¹⁴)₂ , -SiR₃ ¹⁴- oder -SnR₃ ¹⁴- Gruppe mit k in der Bedeutung der Ziffern 0, 1 oder 2, n in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1,
[0022] R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes, R¹² in der Bedeutung von R¹¹, eines Cyanid- oder eines C₁-C₁₀-Acylrestes , R¹³ in der Bedeutung eines perfluorierten C₁-C₄-Alkylrestes,
[0023] R¹⁴ in der Bedeutung eines C₁-C₄-Alkylrestes oder
[0024] R¹¹ und R¹² innerhalb einer -N(O)_nR¹¹R¹²-Gruppe gemeinsam unter Einschluß von N einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei im Ring noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten sein kann,
[0025] Y und Y', die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine direkte Bindung eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo- , C₁-C₁₀-Acyloxy-, -OR¹¹-, -S(O)_kR¹¹- und/oder -N(O)_nR¹¹R¹²-Gruppe(n), ein gegebenenfalls substituierter
[0026] Arylrest oder R⁴-Y und R^4'-Y' gemeinsam den Rest eines, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5-oder 6-gliedrigen Ringes mit 0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR¹¹-Gruppen bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur dann k und n größer als O sind, wenn R¹¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest steht,
[0027] Wenn Y-R⁴ = H und Y die in 1-Positιon mit einer Oxogruppe substituierte Ethylengruppe und R^4' = H ist, liegt als Y' -R^4' die Acetyl-Gruppe vor, der im Rahmen der Erfindung eine bevorzugte Rolle zukommt.
[0028] Bei der Substitution des Phenylringes ist die Monosubstitution in 3-, 4- oder 5-Position sowie die Disubstitution in 4- und 5- oder 3- und 4-Position unter Bildung eines ankondensierten zweiten Ringes, zum Beispiel eines Cyclohexen-, Pyrrol-, Furyl-, Pyrrolin-, 1,3-Dioxacyclopenten- Pyrazolin-, Didehydromorpholin-, Didehydropiperidin-, Didehydropiperazin-, Dihydropyran-, Pyrimidin-,
[0029] Pyridin-, Pyrazin-, 1,4-Dioxacyclohexen-Ringes, bevorzugt. Die für R¹ und R¹¹ bzw. R², R³, B, G und D stehenden Alkylreste sollen im Fall von R¹ 1 oder 2, im Fall von R¹¹ 1 bis 8 und ansonsten 1 bis 4 Kohlenstoffatome tragen, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- bzw. Methyl-,
[0030] Ethyl-, Propyl-gruppen bevorzugt sind. Steht R¹² für einen Acylrest, so ist die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl und Benzoyl-gruppe bevorzugt.
[0031] R¹¹ und R¹² stehen auch gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms für einen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring, der außer N- und C-Atome auch noch zusätzlich ein O- oder S-Atom enthalten kann; beispielsweise genannt seien der Pyrrol-, Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Oxa- und Thiazolidinsowie Thiadiazolidin-Ring.
[0032] Weiterhin betrifft die Erfindung im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z für den Rest eines Rings der Formel
[0033]
steht, worin
[0034] R¹ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, die von W ausgehende gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet.
[0035] W einen CH₂-, CH-, CH₂CH₂- oder CHCH₂-Rest, R⁵/R⁶ -OR⁷/-C≡C-U
[0036]
[0037] -OR⁷/-(CH₂)_m-CH₂-R⁹
[0038] -OR⁷/-CH=CH(CH₂)_k-CH₂-R⁹
[0039] -OR¹⁰/-H
[0040] -OR¹⁰/-(CH₂)_k-CΞC-U

mit R⁷ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest,
[0041] R⁸ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Hydroxy- oder Cyanidrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,
[0042] R¹⁰ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2, bedeuten.
[0043] Die in R⁵ und R⁶ bzw. R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ und U der allgemeinen Formel I enthaltenen Alkyl-, Alkoxy- sowie Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy- , Ethoxy- Propoxy-, Isopropoxy-, Formyl- , Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe bevorzugt sind.
[0044] Von den Alkenylresten in R⁶ sind die Propenyl- und Butenylgruppe, die in der
[0045] E-oder Z-Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, d.h. wenn R⁶ für -CH=CH-
[0046] (CH₂)_kCH₂-R⁹ steht, dann soll k bevorzugt 0 oder 1 bedeuten.
[0047] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß nach dem
[0048] Verfahren gemäß Anspruch 21 hergestellt.
[0049] Zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II
[0050]
[0051] worin
[0052] R¹ einen Methyl- oder Ethylrest, 1 die Ziffern 1 oder 2,
[0053] K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe, V' den Rest eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, der in α-Position zur Verknüpfungsstelle ein Fluor-, Chlor- Brom- oder Jodatom trägt, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino- , Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind, bedeuten,
[0054] sowie im besonderen von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen V' für den Rest eines Phenylringes der Formel
[0055]
[0056] steht, worin
[0057] Hal ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, R^4a, R^4'a, Y^a und Y'^a unter AusschluB des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4', Y und Y' haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-,
[0058] Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylen-gruppen geschützt sind. die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, geht man aus von den nach den Vorschriften in zum Beispiel Europäische Patentanmeldung Publikations-Nr. 0110434; DE 34 38 484 oder Europäische Patentanmeldung Publikationsnummer 0127864 erhaltenen Epoxiden der allgemeinen Formel III
[0059]
worin
[0060] R¹, 1 und K die oben genannte Bedeutung haben.
[0061] Durch Grignard-Addition (Tetrahedron Letters 1979.2051) von Arylmethylhalogeniden der allgemeinen Formel V
[0062] V'CH₂Hal (V), worin Hal für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, die in 2-Position zur Verknüpfungsstelle des Aromaten (carbocyclisch oder heterocyclisch) an die Methylgruppe ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom tragen, an die oben genannten Epoxide, werden die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II erhalten.
[0063] Nach Schutz der gegebenenfalls in V' vorhandenen funktionellen Gruppen werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel II einer Cyclisierung unterworfen.
[0064] Die von V' und K umfaßten Hydroxy-, Mercapto- und Keto-Schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel die Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Ethylendioxyketal-, Ethylendithioketal- oder 2,2-Dimethyltrimethylendioxyketalgruppe.
[0065] Schutzgruppen für Amino- und terminale Acetylen-gruppen (zum Beispiel die Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilylgruppe) sind dem Fachmann ebenfalls bekannt und werden nach der gewünschten Reaktionsfolge auch nach literaturbekannten Verfahren gespalten [Synthesis 1980. 627, J. Org. Chem. 46 (1986) 2280] Die Umwandlung von I I zu den neuen 19 , 1 1 β-überbrückten Steroiden der allgemeinen Formel IVb
[0066]
worin R¹, K und 1 die oben genannte Bedeutung haben und V" die gleiche Bedeutung wie V hat, wobei jedoch in V gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, MercaptoAmino-,Oxo- und/oder terminale Acetylen-Gruppen geschützt sind, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, erfolgt im Falle, daβ der α-Halogensubstituent in V' ein Brom- oder Jodatom ist, nach an sich bekannten Methoden (Tetrahedron Letters 1982, 2575; 1985. 6001; 1986. 2833; J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 2321; Radicals in Organic Synthesis: Formation of Carbon-Carbon Bonds, Pergamon Press 1986) durch reduktive radikalische Cyclisierung.
[0067] Eine entsprechende Methode für fluor- und chlorsubstituierte Aromaten war bisher nicht bekannt. Es wurde nun gefunden, daB diese Cyclisierung in guter Ausbeute überraschenderweise durch Behandlung des Edukts mit einem elektropositiven Metall, wie zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, in flüssigem Ammoniak, gemischt mit einem oder mehreren geeigneten organischen Lόsungsmittel(n) wie zum Beispiel Diethylether, Dimethoxyethan (DME) Dioxan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -100 und -30°C, vorzugsweise -78 bis -60°C, gelingt. Daß diese Cyclisierung auch mit dem Fluorid-Ion als Abgangsgruppe durchführbar ist, ist als besonders überraschend anzusehen.
[0068] Diese neue Methode ist auch bei den brom- und jodsubstituierten Aromaten anzuwenden.
[0069] Die Umwandlung der so erhaltenen Cyclisierungsprodukte in die letzlich gewünschten Endprodukte der allgemeinen Formel I erfolgt analog literaturbekannten Verfahren (zum Beispiel J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and
[0070] Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol.
[0071] 1-12) indem man entweder zuerst a) die C-17-Hydroxygruppe oxldiert und anschließend b) gegebenenfalls eine eine Schutzgruppe aufweisende Hydroxygruppe in V' von dieser Schutzgruppe befreit, gewünschtenfalls aus der Hydroxyverbindung ein entsprechendes Perfluoralkylsulfonat (C₁-C₄) herstellt, gegebenenfalls das Perfluoralkylsulfonat entweder direkt oder durch Austausch der Perfluoralkylsulfonatabgangsgruppe gegen eine Zinntrialkylgruppe über die entsprechende Zinntrialkylverbindung in eine Verbindung überführt, die in V", gegebenenfalls nach weiteren Reaktionen, das gewünschte Substitutionsmuster aufweist, oder zuerst b) und dann a) ausführt und danach c) den Ring D in gewünschter Weise nach an sich bekannten Methoden funktionalisiert, das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-Oxogruppe befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft und anschließend, gegebenenfalls nach erneutem Schutz von intermediär freigesetzten, in V und/oder Z enthaltenen funktioneilen Gruppen, die gewünschten Funktionen der Ringe A und B des Steroidgerüstes einführt oder d) das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-Oxogruppe befähigt ist zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft, die gewünsehten Funktionen der Ringe A und B des Steroidgerüstes einführt und anschließend, nach Schutz der 3-Oxogruppe, den Ring D in gewünschter Weise funktionalisiert, oder die Schritte a) und b) nach dem Schritt c) oder d) ausführt, das so erhaltene Produkt gegebenenfalls von Schutzgruppen befreit, gewünschtenfalls die in V gegebenenfalls enthaltene(n) Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n) alkyliert bzw. acyliert, gewünschtenfalls einen Cyanidrest in den/die Arylsubstituenten einführt, gewünschtenfalls die in dem(n) Arylsubstituenten gegebenenfalls enthaltene(n) Amino- und/oder Sulfidgruppe(n) oxidiert, gewünschtenfalls mit Hydroxylamin-hydrochlorid zum Produkt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N~OH umsetzt sowie gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz herstellt. Im Verlaufe dieser Reaktionswege kann es notwendig werden, intermediär erneut Schutzgruppen in -Zwischenprodukte, zum Beispiel für in Z enthaltene funktionelle Gruppen bei anschließender Funktionalisierung der Ringe A und B oder für die 3-Ketogruppe bei anschließendem Aufbau des Ringes D, einzuführen.
[0072] Die für die Herstellung fast aller Endprodukte nötige Oxidation der 170-Hydroxygruppe wird in an sich bekannter Weise, zum Beispiel durch Oppenauer-Oxidation oder mit Chromsäurereagenzien [Jones' -Reagenz oder Chromsäure-Pyridin) durchgeführt.
[0073] Die Freisetzung der 3-Ketofunktion unter gleichzeitiger Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säure oder einem sauren Ionenaustauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung katalytische Mengen Mineral- oder Sulfonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind und gegebenenfalls Wasser abgespalten ist. Die Umsetzung, die bei Temperaturen von 0 bis 100°C abläuft, kann auch mit einem sauren Ionenaustauscher vorgenommen werden. Der Verlauf der Umsetzung kann mit analytischen Methoden, beispielsweise durch Dünnschichtchromatographie entnommener Proben, verfolgt werden.
[0074] Im allgemeinen wird die Schutzgruppenentfernung und Wasserabspaltung in einem Reaktionsschritt bewerkstelligt, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-ketal bzw. 5-en-3-Ketal in stark saurem Medium eine gewisse Zeit lang reagieren läßt, wie dies in Beispiel 1c) beschrieben ist. Genausogut ist es aber erfindungsgemäß möglich, die Schutzgruppenentfernung und Wasserabspaltung in zwei voneinander getrennten Reaktionsschritten durchzuführen, indem zuerst durch eine kürzere Behandlung des entsprechenden 5α-Hydroxy-3-ketals in mäßig saurem Medium zunächst die entsprechende 5α-Hydroxy-3-keto-Verbindung gewonnen und gegebenenfalls isoliert wird, wie die exemplarisch in Beispiel 9 gezeigt ist. Die 5α-Hydroxy-3-keto-Verbindung wird dann durch weiteres Einwirkenlassen von Säure unter Wasserabspaltung in die 3-Keto-4-en-Verbindung überführt. Ein ganz besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt in der großen Bandbreite der am carbocyclischen oder heterocyclischer Arylrest V einfύhrbaren Substituenten (M. Pereyre, J.-P. Quintard, A. Rahm, Tin in Organic Synthesis; Butterworths, 1987). Zum einen können die im späteren Endprodukt vorhandenen Substituenten R⁴-Y- bzw. R^4'-Y'- direkt eingeführt werden, indem ein am
[0075] Arylrest entsprechend substituiertes Arylmethylhalogenid der allgemeinen Formel V, V^'CH₂Hal, nach Grignard-Reaktion, mit einem geeigneten 5α,10αEpoxid der allgemeinen Formel III gekoppelt und das entstandene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel II in der bereits beschriebenen Weise weiterverarbeitet wird.
[0076] Die Anzahl der auf diese Weise herstellbaren an V substituierten Verbindungen ist relativ beschränkt, da nicht alle im Endprodukt wünschenswerten Substituenten die Bedingungen der Grignard-Reaktion, die an V^'CH₂Hal vor der Kopplung mit dem jeweiligen 5α, 10α-Epoxid-III durchgeführt werden muß, und insbesondere die reduktiven Bedingungen während der Cyclisierung des Zwischenprodukts II zu einem 19, 11β-überbrückten Steroid der allgemeinen Formel IV unbeschadet überstehen.
[0077] Mit einer weiteren Ausfύhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens gelingt es aber, den (die) Substituenten im Arylrest V über einen weiten Bereich zu variieren, indem der (die) Substituent(en) erst nach der Cyclisierung, und zwar vor, gleichzeitig mit oder erst nach Fertigstellung der Struktur der Ringe A, B und D eingeführt wird (werden). Dazu wird mindestens eine der im Rest V" bzw. V vorhandenen und geschützten Hydroxygruppe von ihrer Schutzgruppe befreit und aus der freien OH-Verbindung durch Umsetzung mit Perfluoralkylsulfonsäureanhydrid (Alkyl = C₁-C₄) nach an sich bekannten Methoden [P.J. Stang, M. Hanack and L.R. Subramanian, Synthesis 85 (1982)] die entsprechende Perfluoralkylsulfonatverbindung hergestellt.
[0078] Dabei wird entweder so vorgegangen, daß in einer übergangsmetallkatalysierten Reaktion (vorzugsweise Pd°) die Perfluorübergangsgruppe unter im wesentlichen fast gleichzeitiger Substitution durch den gewünschten Substituenten oder dessen Vorstufe verdrängt wird (J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahedron Letters, 14., No. 27, S. 2723-2726, 1983; X. Lu und J. Zhu, Communications, S. 726-727, 1987; Q. -Y. Chen und Z.-Y. Yang, Tetrahedron Letters 27, No. 10, S. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahedron Letters, 27. No. 33, S. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, S. 5478-5486) oder es wird aus der Perfluoralkylsulfonat-Verbindung intermediär und übergangsmetallkatalysiert eine entsprechende Tri-organylstannyl-, vorzugsweise Tri-n-alkylstannyl-Verbindung hergestellt [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), S. 504-519]. Diese wird anschließend in einer Eintopf-Reaktion mit einem halogen-, vorzugsweise brom- oder jodsubstituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten [Y. Yamamoto, Y. Azuma , H. Mitoh, Communications, S. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 27 , No. 37, S. 4407-4410, 1986], der gegebenenfalls noch weitere Substituenten tragen kann, zu einem 19,11β-überbrückten Stero umgesetzt; der Arylrest V bzw. V" weist darin dann die gewünschte bzw. e Vorläufer der gewünschten Substitution auf.
[0079] Die intermediär auftretenden Tri-n-alkylstannyl-Verbindungen können auch in Substanz isoliert werden, wie dies im Beispiel 39a)α) für den Fall des 11β, 19(4-Tri-n-butylstannyl-O-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diols stellvertretend belegt ist.
[0080] Die Einführung von 1,2 und/oder 6,7-Doppelbindungen neben der 3,4-Doppelbindung gelingt nach bekannten Methoden, zum Beispiel mit Dehydrierungsmitteln wie Selendioxid, Chloranil, Thalliumtriacetat oder Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) bzw. durch Allyl- oder Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung. [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374,1; Tetrahedron 42, (1986) 2971]
[0081] Die Allylbromierung wird zum Beispiel mit N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder Dibromtetrachlorethan in Gegenwart eines Radikalbildners wie Dibenzoylperoxid in einem Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel kommen aprotische Lösungsmittel wie Dioxan und chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Tetrachlorethylen infrage. Die Umsetzung erfolgt zwischen 0°C und der Siedetemperatur der Lösung.
[0082] Die Dienoletherbromierung wird zum Beispiel analog der Vorschrift in Steroids I, 233 durchgeführt.
[0083] Die Bromwasserstoffabspaltung unter Ausbildung der Δ⁶-Doppelbindung erfolgt durch Erhitzen der 6-Bromverbindung mit basischen Mitteln, vorzugsweise mit Lithiumbromid und Lithiumcarbonat oder mit Lithiumbromid und Calciumcarbonat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50 bis 120°C. Eine weitere Möglichkeit der HBr-Abspaltung besteht darin, daß man die 6-Bromverbindung in Collidin oder Lutidin erhitzt.
[0084] Ausgehend von einem gesättigten Ring A können Doppelbindungen in 1,2- und 4,5-Stellung gleichzeitig eingeführt werden, zum Beispiel durch Bromierung zum 2,4-Dibrom-3-keton und Dehydrobromierung des Dibromids mit zum Beispiel Lithiumoder Calciumcarbonat und Lithiumbromid in Dimethylformnamid.
[0085] Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3-Amino-3(4),5(6)-dien-Derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischer Lösung (Helv. Chim. Acta. 56 (1973) 2396) zur 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung zum Beispiel mit Salzsäure in Dioxan/Wasser oder ausgehend von einem 3-Alkoxy-3(4),5(6)-dien-Derivat, analog der im US-Patent 4,544,555 beschriebenen Methode oder direkt, ausgehend von einem 3-Oxo-4(5)-en-Derivat analog der Vorschrift in Synthesis (1982) 34 erfolgen.
[0086] Die Methylenierung der 5-Methylen- zur 6,6-Ethylenverbindung erfolgt mit Dimethylsulfoxoniummethylid. Hierzu wird das 6-Methylen-Steroid zu einer Suspension von Trimethylsulfoxoniumjodid mit Natriumhydrid in Mineralöl und Dimethylsulfoxid oder zu einer Lösung von Trimethylsulfoxoniumjodid und Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid gegeben. Die Reaktion ist nach 15 bis 60 Minuten bei 20 bis 40°C beendet (J.Am.Chem. Soc. 84(1962) 866; Europäische Patentanmeldung 0150157). Die Einführung einer 2-Methylengruppe erfolgt analog der Methode von A. J. Manson und D. Wood [J. Org. Chem. 32 (1967) 3434] oder den dort zitierten Methoden.
[0087] Die Methylenierung der 2-Methylen- zur 2,2-Ethylenverbindung erfolgt analog der Methylenierung der 6-Methylenverbindung [siehe auch Chem. Ber. 98 (1965) 1470].
[0088] Mono- bzw. dialkylierte Verbindungen in 2-Position können zum Beispiel analog der Methode von L. Nedelec, Tetrahedron 30 (1974) 3263 erhalten werden.
[0089] Alkylierte Verbindungen in Position 1 bzw. 7 werden durch 1,4- bzw. 1,6-Addition an die entsprechenden Enone nach bekannten Methoden (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75 bis 82, 2; und J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 1673) erhalten.
[0090] Alkylierte Verbindungen in Position 6 können zum Beispiel durch Öffnung der entsprechenden 5α,6α-Epoxide und Folgereaktionen erhalten werden (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 82-86, 2 ) .
[0091] 1α-2α-, 6α,7α-, 6β,7β-Methylenverbindungen oder eine Kombination des 1α,2α-Methylenstrukturelements mit den beiden 6,7-Methylen-Strukturelementen lassen sich durch Addition von Diazomethan oder Dimethylsulfoxoniummethylid an die entsprechenden Enone bzw. durch Simmons-Smith-Reaction (J. Fried, J.A. Edwards: Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinold Company 1972, Seite 100-126; Rev. Soc. Quim. Mex. (1969) 171A; Chem. Ber. 101 (1968) 935; Chem. Ber. 99 (1966) 1118; Zeitschr. f. Naturf. 19b (1964) 944) der entsprechenden Allylalkohole erhalten.
[0092] Die Herstellung des an die Positionen 2 und 3 annelierten Isoxazolringes erfolgt über die Synthese der 2-Hydroxymethylenverbindungen [Steroids 6 (1962) 178; J. Amer. Chem. Soc. 83 (1961) 1478] und ihre Umsetzung mit Hydroxylamin [J. Med. Chem. 6 (1963) 1].
[0093] [2,3-d]isoxazole sind auch gute Ausgangsmaterialien für die Synthese von 2-Cyano-Steroiden [J. Med. Chem. 6 (1963) 1], Die Herstellung des an die Positionen 2 und 3 annelierten Pyrazolringes erfo durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylen-3-oxo-Edukten mit R¹¹-substituiertem Hydrazin (US-Patent 3,704,295)
[0094] Die Einführung des Chlor- bzw. Methyl-Substituenten in C-6 des Steroidgerύsts gelingt z.B. durch die in der Deutschen Auslegeschrift 1,158,966 bzw. in US-Patent 4,544,555 und US-Patent 4,196,203 angegebenen Methoden über die en sprechenden 6,7-Epoxide bzw. 6-Methylen-Derivate sowie durch Oxidation des 6-Chlor-3,5-dienolethers mit Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) unter sauren Bedingungen [Belgisches Patent 621,197 (1962)].
[0095] Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann z.B. nach der in DOS 2805490 angegebenen Vorschrift durch Thioketalisierung und anschließende reduktive Spaltung erfolgen.
[0096] Edukte mit einem D-Homo-Steroidgerüst sind auch z.B. durch Tiffeneau-Umlagerung analog der in Australian J. Chem. 8. (1955), 519 und in "Organic Reactions in Steroid Chemistry" Vol 2, 388 veröffentlichten Vorschrift zu erhalten. Die no wendigen 17α-Aminomethyl-170-hydroxyverbindungen sind zum Beispiel über die Öffnung der 17,20-Spiroepoxide mit Ammoniak oder auch durch Lithiumaluminiumreduktion der acetylierten 17β-Hydroxy-17α-cyanoverbindungen zugänglich. Die Spiroepoxide sind durch Umsatz der entsprechenden 17-Ketone mit Dimethylsulfoniummethylid in Dimethylformamid [Journal f. prakt. Chemie 314(1972), 667-668) zugänglich. Die acetylierten Cyanhydrine sind durch Anlagerung von Cyanwasserstoff an die entsprechenden 17-Ketone und anschließende Acetylierung nach bekannten Vorschriften (z.B. Australian J. Chem. 8 (19551,519) zugänglich.
[0097] Edukte mit einem ungesättigten D-Ring sind zum Beispiel durch modifizierte Saegusa-Oxidation (Tetrahedron 42 (1986) 2971) der entsprechenden Enolverbindungen des 17-Ketons zugänglich. Zum Beispiel ist der Trimethylsilylenolether durch Überführung des 17-Ketons mit Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran in das korrespondierende Enolat und Abfang durch Trimethylchlorsilan darstellbar (Synthesis 1983. 1). Die Einführung der Substituenten R⁵ und R⁶ erfolgt naph den üblichen Verfahren des C-17-Seitenkettenaufbaus durch nucleophile Addition an das - durch z.B. Oppenauer-Oxidation der C-17-Hydroxygruppe erhaltene -17-Keton und Folgereaktionen ("Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12)
[0098] Die Einführung des Substituenten -C≡C-U als R⁶, wobei U die oben angegebene Bedeutung hat. erfolgt mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel MC≡C-U', in der U' der mit einer Schutzgruppe, wie zum Beispiel Trimethylsilyl oder tert.-8utyldimethylsilyl, geschützte Rest U oder aber im Fall, wenn U eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen ist, U' selbst der Rest U ist.
[0099] Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acstylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak einwirken lassen. Das Alkalimetall kann auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Als Lösungsmittel sind insbesondere Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol und Toluol geeignet.
[0100] Die Einführung von 3-Hydroxypropin, -propen bzw. -propan in 17-Stellung erfolgt durch Umsetzung des 17-Ketons mit dem Dianion des Propargylalkohols (3-Hydroxypropin), zum Beispiel dem in situ generierten Oikaliumsalz des Propargylalkohols, zum 17α-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17β-hydroxyderivat oder mit metallierten Derivaten des 3-Hydroxypropins, zum Beispiel mit 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1-in-1-id, zum 17-[3-(Tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1-inyl]-17β-hydroxyderivat, die anschließend zu den 17-(3-Hydroxypropyl- bzw. Hydroxypropenyl)17β-hydroxy-Verbindungen hydriert werden können. Das gelingt zum Beispiel durch Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol. Propanol, Tetrahydrofuran (THF) oder Essigester unter Zusatz von Edelmetall-Katalysatoren wie Platin oder Palladium. Die Einführung homologer Hydroxyalkin-, Hydroxyalken- und Hydroxyalkangruppen erfolgt in entsprechender Weise mit Homologen des Propargylalkohols.
[0101] Die Verbindung mit der Z-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Hydrieren der acetylenischen Dreifachbindung mit einem desaktivierten Edelmetallkatalysator (J. Fried, J.A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 134; und H.O. House: Modern Synthetic Reactions 1972, Seite 19). Als desaktivierte Edelmetallkatalysatoren kommen beispielsweise 10% Palladium auf Bariumsulfat in Gegenwart eines Amins oder 5 % Palladium auf Calciumcarbonat unter Zusatz von Blei(II)-acetat infrage. Die Hydrierung wird nach der Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff abgebrochen.
[0102] Die Verbindung mit der E-konfigurierten Doppelbindung in der Hydroxypropenylgruppe entsteht durch Reduktion der acetylenischen Dreifachbindung in an sich bekannter Weise. In der Literatur sind eine ganze Reihe von Methoden zur Umwandlung von Alkinen in trans-Olefine beschrieben, beispielsweise die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (J. Am. Chem. Soc. 63 (1941) 216), mit Natriumamid in flüssigem Ammoniak (j. Chem. Soc. 1955, 3558), mit Lithium in niedermolekularen Aminen (J. A. Chem. Soc. 77 (1955) 3378), mit Boranen (J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 3395 und 94 (1972) 5560), mit Diisobutylaluminiumhydrid und Methyl-Lithium (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 5085) und insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid/Alkoholat (J. Am. Chem. Soc. 89 (1967) 4245). Eine weitere Möglichkeit ist die Reduktion der Dreifachbindung mit Chrom(II)-sulfat in Gegenwart von Wasser oder Dimethylformamid in schwach saurem Milieu (J. Am. Chem. Soc. 86 (1964) 4358) sowie allgemein die Reduktion durch Einwirkung von Übergangsmetallverbindungen unter Wechsel der Oxydationsstufe.
[0103] Die Einführung der Hydroxyalkene kann auch direkt erfolgen durch Addition einer entsprechenden metallierten Hydroxyalkenylverbindung, wie zum Beispiel 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1(E)-en (J. Org. Chem. 40 2265) oder 1-Lithium-3-(tetrahydropyran-2'-yloxy)-prop-1(Z)-en (Synthesis 1981. 999) Homologe können auf diese Art ebenfalls eingeführt werden. Die Einführung von 3-Hydroxypropan in 17-Stellung kann ebenfalls direkt durch Umsetzung des 17-Ketons mit metallierten Derivaten von 3-Halogen-propanolen - wobei die Hydroxygruppe im Metallierungsschritt als Alkoholat (Tetrahedron Letters 1978. 3013) oder als geschützte Funktion (J. Org. Chem. 37, 1947) vorliegt - zu der 17-(3-Hydroxypropyl)-17β-hydroxy-verbindung bzw. zu der an der terminalen Hydroxygruppe geschützten Verbindung erfolgen. Als Schutzgruppen kommmen zum Beispiel die Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranyl- und Methoxymethyl- Gruppen in Frage. Werden Endprodukte der Formel I gewünscht mit R⁵/R⁶ in der Bedeutung von
[0104]
so wird die 17-(3-Hydroxypropyl)-Verbindung in an sich bekannter Weise oxydiert, zum Beispiel mit Jones Reagenz, Braunstein, Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorochromat, Chromsäure-Pyridin oder dem Fetizon-Reagenz Silbercarbonat/Celite (Compt. rend. 267 [1968] 900).
[0105] Die Darstellung von Endprodukten der Formel I mit R⁵/R⁶ in der Bedeutung von
[0106]
erfolgt durch Ringschlußreaktion des entsprechenden 17-(3-Hydroxyprop-1-(Z)- enyl-17-β-hydroxy-Eduktes.
[0107] Der Aufbau der 17-Cyanmethylseitenkette erfolgt in an sich bekannter Weise aus dem 17-Keton zum Beispiel über das 17-Spiroepoxid und Spaltung des Spiroepoxids mit HCN gemäß Z. Chem. 18 (1978) 259-260.
[0108] Auch die Einführung der 17-Hydroxyacetylseitenkette erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach den in J. Org. Chem. 47 (1982), 2993-2995, Chem. Ber. 113 (1984), 1184 bzw. US-Patent 4.600.538 beschriebenen Methoden.
[0109] Zur Einführung der Gruppierungen
[0110]
[0111] wird das 17-Keton mit Tosylmethylisocyanid (Chem. Ind. 1972 213) in die 17-Nitrilverbindung (Tetrahedron 31(1975),2151) überführt, das direkt mit Methyllithium oder Methylmagnesiumbromid in die 17-Acetylverbindung umgewandelt werden kann, welche nach. Enolisierung mit K-tert.-Butylat in Tetrahydrofuran und Umsetzung mit Methyljodid die gewünschte 17α-Methyl-17βacylgruppierung liefert. Diese Sequenz Methyladdition an das Nitril und anschließende Alkylierung kann auch in umgekehrter Folge ausgeführt werden.
[0112] In Z bzw. V vorhandene freie Hydroxy- bzw. Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden.
[0113] In V enthaltene Sulfide und/oder Dialkylamine können durch geeignete Oxidationsmittel (zum Beispiel Wasserstoffperoxid bzw. Persäuren) in die gewünschten Sulfoxide (n=1), N-oxide (n=1) [siehe z.B. Kontakte (Darmstadt) 1986, 3, S. 12] bzw. Sulfone (n=2) überführt werden. Verbindungen mit einem Dialkylamin-Substituenten in V können durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (Amin-Abbau nach Braun) analog den zum Beispiel in Org. Reactions 7 , 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Organic Chemistry 11. 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angegebenen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden (N-Cyan-N-alkylaminoaryl)-derivate überführt werden. Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R¹² im Endprodukt in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Dialkylamin-Verbindungen (zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu den N-Formyl-N-alkylaminophenyl-Zwischenprodukten und anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid) bzw. N-H-N-alkyl-Verbindungen reduziert (zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak). Die letzteren werden anschließend gewünschtenfalls in literaturbekannter Weise acyliert und gegebenenfalls anschließend in bekannter Weise mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid zum neuen Dialkylaminderivat reduziert (s. DE 36 23 038).
[0114] Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tertiären Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxime (Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder antiständig sein kann) überführt werden. Geeignete tertiäre Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen5 (DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), wobei Pyridin bevorzugt ist.
[0115] Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an gestagenen, antigestagenen, antiglucocorticoiden, antimineralcorticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.
[0116] Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle.
[0117] Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
[0118] Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.
[0119] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen.
[0120] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit gestagener Aktivität können beispielsweise bei der Therapie von Amenorrhoe, Dysmenorrhoe, Hypermenorrhoe und lutealer Insuffizienz, solche mit antimineralcorticoiden Eigenschaften zur Behandlung von Krankheitszuständen, an denen ein Hyperaldosteronismus beteiligt ist, verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren mit antiandrogener Aktivität können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.
[0121] Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, gegebenenfalls zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
[0122] Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
[0123] Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z.B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose,
[0124] Tensiden wie Tweens^(R) oder Myrj^(R), Magnesiumstearat, wäßrigen oder nichtwäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen) gemischt werden.
[0125] Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
[0126] Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren sind insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate zu nennen. Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e).
[0127] Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag. Zur Kennzeichnung der antigestagenen Wirkung wurde die abortive Wirkung bestimmt.
[0128] Die Versuche wurden an weiblichen Ratten im Gewicht von ca. 200 g durchgeführt. Nach erfolgter Anpaarung wurde der Schwangerschaftsbeginn durch Nachweis von Spermien in Vaginalabstrichen gesichert. Der Tag des Spermiennachweises gilt als Tag 1 der Gravidität (= d1 p.c.).
[0129] Die Behandlung der Tiere mit der jeweils zu testenden Substanz bzw. dem Lösungsmittel erfolgte nach der Nidation der Blastocysten von d5 p.c. bis d7 p.c. An d9 p.c. wurden die Tiere getötet und die Uteri auf Implantate und Resorptionsstellen hin untersucht. Von allen Uteri wurden Fotos angefertigt. Das Fehlen von Implantaten, pathologische, hämorrhagische oder sonst abnorme Nidationsstellen, wurde als Abort gewertet.
[0130] Die Testsubstanzen wurden in einem Benzylbenzoat-Rizinusöl-Gemisch (Verhältnis 1 + 4) gelöst. Das. Vehikelvolumen pro Einzeldosis betrug 0,2 ml. Die Behandlung erfolgte subcutan.
[0131] Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen soll durch Vergleich der abortiven Wirksamkeit von 17α-(Prop-1-inyl)-17Bhydroxy11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on (A), 17α-(Prop-1inyl)-17ß-hydroxy-11β,19- (4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on (B) , 17α-(3-Hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-17ß-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-ophenylen)-4-androsten-3-on (C) und 17α- (3-Hydroxyprop-1-(Z)-enyl)178-hydroxy-11ß,19-(4-methylthio-o-phenylen)-4-androsten-3-on mit dem in der Europäischen Patentschrift 0 057 115 beschriebenen 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17B-hydroxy-17α-(propin-1-yl)-4,9(10)-estra-dien-3-on (E) und dem aus der Europäischen Patentanmeldung 84730147.0 hervorgehenden 11B- (4-Dimethylaminophenyl)-17ß-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-1-(Zlenyl)-4,9(10)-estradien-3-on (F) gezeigt werden.
[0132] Aus Tabelle 1 ist zu entnehmen, daß nur die erfindungsgemaBen Verbindungen A-D und die ebenfalls auf die Anmelderin zurückgehende Verbindung F bei einer Dosis von 1.0 mg/d s.c. noch voll abortiv wirksam sind. Die Vergleichssubstanz E zeigt bei dieser Dosis nur noch 50 % Wirksamkeit. Die erfindungsgemäße Verbindung B zeigt selbst bei einer Dosis von 0,3 mg/d s.c. noch volle Wirksamkeit, während F bei dieser Dosis keine Wirksamkeit mehr besitzt.
Zur Bewertung der antiglucocorticoiden Aktivität wurde stellvertretend für alle erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit 17α-(3-Hydroxy- prop-1-(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-ophenylen)-4-androsten- 3-on (C) der Anti-Thymolyse-Test bei der Ratte durchgeführt und das Ergebnis wiederum den Vergleichssubstanzen E und F gegenübergestellt.
[0133] Unter dem Einfluß von Glucocorticoiden kommt es bei der Ratte zu einer starken Gewichtsabnahme des Thymus (= thymolytischer Effekt). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit glucocorticoid-antagonistischen Eigenschaften kann eine Hemmung bzw. Aufhebung der glucocorticoid-induzierten Thymussuppression erwartet werden.
[0134] Die Versuche wurden an adrenalektomierten, juvenilen männlichen Ratten im Gewicht von 100 - 130 g durchgeführt. Haltungsbedingungen: konventionell, Beleuchtungsrhythmus: 10 Stunden Dunkelheit / 14 Stunden Helligkeit, Durchnittstemperatur 20± 2 °C, Ratten-Standarddiät (Pellets), Versorgung mit Leitungswasser und 0,9 Ziger NaCl-Lösung über separate Trinkflaschen.
[0135] Für die subcutane Applikation wurden die Substanzen in einem Gemisch aus Benzylbenzoat + Rizinusöl (Verhältnis 1 + 4) gelöst und die jeweilige Tagesdosis in einem Vehikelvolumen von 0,2 ml injiziert. Die gewählten Dosierungen gehen aus Tabelle 2 hervor.
[0136] Als Glucocorticoid-Standardsubstanz wurde Dexamethason in einer Dosis von 0,01 mg/Tier/Tag s.c. verwendet. Diese Dosierung induziert - bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle - eine ca. 75 %ige Reduktion des Thymusdrüsengewichts. Lösungsmittel: Benzylbenzoat/Rizinusöl (1 + 4), Vehikelvolumen pro Tagesdosis: 0,2 ml.
[0137] Ca. 5 Tage vor Behandlungsbeginn werden die Tiere in Äthernarkose adrenalektomiert. Ihre Zuordnung zu den verschiedenen Versuchsgruppen erfolgt zufällig; der Stichprobenumfang ergibt sich aus der Tabelle 2. Behandlungsgruppen: Dexamethason-Kontrolle
[0138] Lösungsmittel-Kontrolle Testsubstanz-Dosis + Dexamethason.
[0139] Die Behandlungsdauer betrug 4 Tage (Tag 1 - 4). Am Tag 5 wurden die Tiere mit CO₂ getötet. Das Gewicht des Thymus wurde ermittelt und auf mg/ 100 g Körpergewicht umgerechnet.
[0140] Zur Beurteilung der antiglucocorticoiden Wirkung einer Substanz wird die Differenz zwischen Lösungsmittelkontrolle und Dexamethason (0.01 mg/Tier/Tag s.c.) gleich 100 % gesetzt.
[0141] Aus den Stichprobenmittelwerten wird dann eine mittlere prozentuale antiglucocorticoide Wirkung (Aufhebung der von Dexamethason induzierten Thymussuppression in %) berechnet durch
[0142]
[0143] Hierbei ist
[0144]
[0145] Wie sich aus Tabelle 2 ergibt, bewirkt Verbindung C nur in der geprüften Höchstdosis von 30,0 mg/d s.c. eine geringgradige Aufhebung der Dexamethasoninduzierten Thymussuppression. Bei niedrigeren Dosen (3,0; 10,0 mg/d s.c.) konnte kein antiglucocorticoider Effekt festgestellt werden. Im Vergleich zu den Verbindungen E (Abbildung 2) und F (Abbildung 1) ist also die antiglucocorticoide Aktivität von Verbindung C deutlich reduziert.
[0146] Aus der französischen Patentanmeldung 86 400 057.5 sind zwar strukturähnliche Steroide mit einem substituierten Arylrest in der 10-Stellung und einer 9(11)-Doppelbindung bekannt; die bekannten Verbindungen weisen aber in der 17α-Position in jedem Fall eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe auf. Dies Verbindungen besitzen jedoch eine beträchtliche antiglucocorticoide Aktivität, während ihre Aktivität gegenüber dem Progesteronrezeptor, und somit ihre anti-gestagene Wirksamkeit, vernachlässigbar ist.
[0147] Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden somit Substanzen zur Verfügung gestellt, die ein neues Wirkungsprofil gegenüber dem nächstkommenden Stand der Technik besitzen, nämlich eine wesentlich erhöhte antigestagene Wirksamkeit bei nur mäßiger antiglucocorticoider Aktivität.
[0148]


In den nachstehenden Beispielen wird die Chromatographie, sofern nicht anders erwähnt, jeweils mit einem Gemisch aus Essigester und Hexan durchgeführt.
[0149] BEISPIEL 1
[0150] 17β-Hydroxy-11β,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0151] a) 19-(2-Chlorphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten- 5α,17β-diol
[0152] 4,9 g Magnesiumspäne werden bei Raumtemperatur unter Schutzgas in 40 ml abs. Diethylether vorgelegt und zunächst mit 0,5 ml 2-Chlorbenzylchlorid und dann vorsichtig mit 0,4 ml 1,2-Dibromethan versetzt. Nach erfolgtem Start der Reaktion wird anschließend die restliche Menge (18,4 ml) des 2-Chlorbenzylchlorids gelöst in 135 ml abs. Diethylether über 40 Minuten hinweg zugetropft, ohne daß die Innentemperatur im Reaktionsgefäß über 30°C steigt. Nach erfolgter Bildung des Grignard-Reagenzes wird das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt und 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)- estren-17β-ol (13,6 g) gelöst in 75 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Nach einstündigem Nachrühren bei Eisbadtemperatur wird über Nacht das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend auf verdünnte Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 14,8 g obiger Verbindung erhalten. [α]_D ²² = -2° (CHCl₃); c=0,51) Fp.: 188-191°C (Ethylacetat)
[0153] b) 11β,19-(o-Phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0154] Bei -65 °C werden 600 ml wasserfreier Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluß in den Reaktionskolben einkondensiert und mit 970 mg frisch geschnittenen Lithiumspänen versetzt. Unmittelbar nach Auftreten der charakteristischen Blaufarbung wird eine Losung von 14 g des unter a) erhaltenen Produkts in 450 ml abs. Tetrahydrofuran derart zugetropft, daß ein Wechselspiel zwischen Entfärbung der Reaktionslösung und Blaufärbung entsteht. Nach erfolgter Zugabe wird das überschüssige Lithium durch Zutropfen von Ethanol beseitigt, der überwiegende Teil des Ammoniaks durch Abdampfen entfernt und das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 13,9 g Rohprodukt isoliert. Chromatographie an Aluminiumoxid
[0155] (neutral, Stufe III) ergibt 10,3 g obiger Verbindung. [α]²² _D = +13° (CHCl₃); c=0,52) Fp.: = 164-167°C ( Ethylacetat)
[0156] ¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 7,0-7,45 (4H, m, aromatische Protonen); 3,13 (1H, d J=15 Hz, Proton an C-19); 2,68 (1H, d 3=16 Hz, Proton an C-19); 0,98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,95 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,25 (3H, s, Protonen an C-18).
[0157] Die unter b) angegebene Titelverbindung kann auch auf folgendem Wege hergestellt werden:
[0158] α) 19-(2-Bromphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17β- diol
[0159] Analog Beispiel 1a) werden 5 g 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol mit 26,7 g 2-Brombenzylbromid umgesetzt. Nach der Chromatographie werden 5,9 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0160] ¹H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,95-7,55 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,45 (1H, s breit, Proton an C-11); 3,7-3,62 (1H, m, Proton an C-17); 3,4-3,5 (4H, m, Protonen der Ketalmethylengruppen); 3,16 und 3,07 (jeweils [1H, d mit der Aufspaltung von 15 Hz], A,B-System der Protonen an C-19); 0,98 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s, Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,55 (3H, s, Protonen an C-18). ß) 11β,19-(o-Phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol
[0161] 2,5 g der unter α) hergestellten Verbindung werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst, mit 2,25 ml Tributylzinnhydrid und 250 mg α,α-Azoisobutyro- nitril versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Solvens am Vakuum entfernt, der Rückstand in Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 50 ml gesättigter wäßriger Kaliumfluoridlösung 1 Stunde gerührt. Dann wird die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und verworfen. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert . Man erhält 1,75 g der Titelverbindung.
[0162] Die unter b) angegebene Titelverbindung kann auch aus folgender Verbindung hergestellt werden:
[0163] γ ) 19-(2-Fluorphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten- 5α,17β-diol
[0164] Analog Beispiel 1a) werden 750 mg 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol mit 2 g 2-Fluorbenzylchlorid umgesetzt. Nach Chromatographie werden 798 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0165] ¹H-NMR (CD₂Cl₂) [δ]: 6,92-7,33 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,09 (1H, m, Proton an C-11); 3,62-3,72 (1H, m, Proton an C-17); 3,45-3,58 (4H, m, Protonen der Ketalmethylengruppen); 2,97 und 2,9 (jeweils [1H,d mit der Aufspaltung von 15 Hz], A,B-System der Protonen an C-19); 0,99 (3H , s , Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,9 (3H, s , Protonen einer Ketalmethylgruppe); 0,61 (3H , s , Protonen an C-18). 5) 11β,19-(o-Phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy!-androstan-5α,17β-diol
[0166] Analog Beispiel 1b) werden 750 mg 19-(2-Fluorphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17ß-diol mit 60 mg Lithium umgesetzt. Nach Chromatographie werden 585 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0167] c) 17β-Hydroxy-11β,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0168] 2 g des unter b) hergestellten Produkts werden in 100 ml Aceton gelöst und mit 5 ml 4n Salzsäure versetzt. Nach 4stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Es werden 1,13 g obiger Verbindung erhalten. [α]² _D ² = +84° (CHCl₃; c=0,5)
[0169] ¹H-NMR (CDCl₃) [δ]: 7-7,5 (4H, m, Protonen am Aromaten); 5,88 (1H, s, Proton an C-4); 3,68 (1H, tr 3=9 Hz, Proton an C-17); 3,3 (1H, m Proton an C-11); 3,26 (1H, d 3=17 Hz, Proton an C-19); 2,74 (1H, d J =17 Hz, Proton an C-19); 0,29 (3H, s, Protonen an C-18).
[0170] BEISP IEL 2
[0171] 1 7 β-Hydroxy- 17 - ( prop-1- inyl ) - 1 1 β , 1 9- (o-phenylen ) - 4- andros ten-3-on
[0172] a) 11β,19-(o-Phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- 17-on
[0173] Zu einem Gemisch aus 34,3 ml Pyridin und 287 ml Methylenchlorid werden bei 0°C portionsweise 11,28 g Chromtrioxid zugegeben. Anschließend wird das unter Beispiel 1b) (8 g) erhaltene Steroid gelöst in 50 ml Methylenchlorid, langsam bei der gleichen Temperatur zum Reaktionsgemisch zugetropft und dieses weitere zwei Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Nach Beendigung des Rührens läßt man die festen Reaktionsbestandteile sich absetzen, dekantiert die überstehende Phase ab und wäscht den Niederschlag mehrmals kräftig mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit wäßriger 0,5 m Kaliumhydroxidlösung von restlichen anorganischen Bestandteilen befreit, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 7 g rohes 11ß,19-(o-Phenylen)- 5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on isoliert, dessen Reinheit für weitere Reaktionen ausreichend ist (siehe unten). 500 mg werden für analytische Zwecke durch Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) gereinigt. Es werden 432 mg des gewünschten Produkts isoliert.
[0174] [α]² _D ² = +31° (CHCl₃; c=0,505) Fp.: = 206-210°C (Ethylacetat)
[0175] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol
[0176] 225 ml abs. Tetrahydrofuran werden bei 0°C mit Propin gesättigt. Anschließend wird zu dieser Lösung 1,6 m n-Butyllithiumlösung (Hexan) (27,7 ml) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach fünfzehnminütigem Nachrύhren tropft man langsam eine Lösung von 2 g des unter a) hergestellten Rohprodukts in 45 ml abs. Tetrahydrofuran zu dieser Reaktionsmischung und läßt 30 Minuten nachrύhren. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen. Trocknen über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum führen zu 2,44 g Rohprodukt. Durch Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,8 g obiger Verbindung erhalten. IR (KBr) : 2230 cm^-1 Dreifachbindung
[0177] c) 17β-Hydroxy-17-(prop-1-inyl)-11ß,19-(o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0178] Analog der unter Beispiel 1c) beschriebenen sauren Spaltung werden 1,5 g des unter b) erhaltenen Produkts zu 738 mg der Titelverbindung umgesetzt.
[0179] BEISPIEL 3
[0180] 17β-Hydroxy-17-(prop-1-inyl)-11β.19-(o-phenylen)-4,6-androstadien-3-on
[0181] a) 11β,19-(o-Phenylen)-4-androsten-3,17-dion
[0182] 20 g des nach der Sequenz Beispiel 1a), Beispiel 1b) und Beispiel 2a) erhaltenen Produkts werden analog der Vorschrift Beispiel 1c) zu 8,69 g der Titelverbindung gespalten.
[0183] [α]_D ²² = +116° (CHCl₃: c=0,51) Fp. : = 284-288°C
[0184] b ) 1 1 β , 1 9 - ( o- Phenylen ) - 3 - e thoxy- 3 , 5 - andros tadien- 17 - on
[0185] 8 g des unter a) erhaltenen Produkts werden in einem Gemisch aus 85 ml abs. Methylenchlorid, 25 ml Ethanol und 6,7 ml Orthoameisensäuretriethylester vorgelegt und bei 0°C mit 170 mg p-Toluolsulfonsaure (Monohydrat) versetzt. Anschließend wird bei Eisbadtemperatur über Nacht nachgerührt, dann mit einem Überschuß an Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 11,3 g verunreinigtes Rohprodukt erhalten. Kristallisation aus Ethanol (versetzt mit einigen Tropfen Pyridin) führt zu 5,43 g kristalliner Titelverbindung.
[0186] [α]_D ²² = +39° (CHCl₃; c=0,5)
[0187] Fp. = 182-186 °C.
[0188] c) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(o-phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien-17ß-ol
[0189] 5 g des nach b) erhaltenen Produkts werden analog Beispiel 2b) zu 5,4 g Rohprodukt, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreichend ist, umgesetzt. Kristallisation von 400 mg des Rohprodukts aus Ethanol führt zu 268 mg kristalliner Titelverbindung. [α]_D ²² = -91° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = +203-207 °C.
[0190] d ) 17-(Prop-1-myl)-17β-hydroxy-11ß,19-(o-phenylen)-4,6-androstadien-3-on
[0191] 5 g des nach c) erhaltenen Rohprodukts werden in einem Gemisch aus 50 ml 80%iger wäßriger Dioxanlösung und 24 ml 10%iger wäßriger Natriumacetatlosung suspendiert. Zu dieser Suspension werden 1,6 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin portionsweise bei 0°C zugegeben. Dabei geht das Steroid langsam in Lösung. Nach zweistündiger Reaktionszeit wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene verunreinigte 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(o-phenylen)- 6β-brom-4-androsten-3-on wird in 48 ml abs. Dimethylformamid gelöst, unter Schutzgas mit 2,4 g Lithiumbromid und 1,65 g Lithiumcarbonat versetzt und eine Stunde bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raum- temperatur wird sie auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit 4n Salzsäure neutralisiert, auf Eisbadtemperatur gekühlt, eine Stunde bei dieser Temperatur nachgerührt und das ausgefallene Steroid abgesaugt. Es werden 4,14 g leicht verunreinigtes Rohprodukt erhalten, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreicht. Kristallisation aus Diisopropylether führt ausgehend von 1,14 g Rohprodukt zu 638 mg obiger Verbindung. [α]_D ²² = +80° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 215-217 °C.
[0192] BEISPIEL 4
[0193] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0194] a ) 19-(2-Chlor-5-methoxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)- androsten-5α,17β-diol
[0195] Analog der Vorschrift von Beispiel 1a) werden ausgehend von 15 g 5α,10α- Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol durch Umsetzung mit 2-Chlor-5-methoxybenzylchlorid 15,5 g obiger Verbindung erhalten.
[0196] b) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dιmethyltrimethylendioxy)-androstan- 5α,17ß-diol
[0197] Analog der Vorschrift von Beispiel 1b) werden ausgehend von 15 g der unter a) erhaltenen Verbindung 11,6 g der Titelverbindung als weißer Schaum hergestellt.
[0198] [α]_D ²² = +21,1° (CHCl₃; c=0,52)
[0199] Fp.: = 223-224 °C (Diisopropylether)
[0200] Die Titelverbindung b) kann auch nach folgendem Syntheseweg hergestellt werden:
[0201] a) 19-(2-Brom-5-methoxyρhenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)- androsten-5α,17β-diol
[0202] 150 g 2-8rom-5-methoxy-benzylbromid werden in 1 1 abs. Diethylether unter Schutzgas suspendiert und mit 13,3 g Magnesiumspänen versetzt. Nachdem die Grignard-Reaktion angesprungen ist, wird die Reaktionstemperatur durch Kühlung unter 30 °C gehalten. Nach vollständiger Bildung des Grignard-Reagenzes werden 50 g 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-5α,17β-diol gelöst, in 330 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Anschließend wird die Reaktionsmischung 1,5 Stunden nachgerührt und wie unter Beispiel 1a) beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie werden 66,5 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. Fp.: 128-130 °C (Diisopropylether/Hexan).
[0203] ß) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol
[0204] Analog Beispiel 1 ß) werden 66 g 19-(2-Brom-5-methoxyphenyl)-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17β-diol in 1,7 1 absolutem Toluol mit 34 ml Tributylzinnhydrid unter Verwendung von 660 mg 2,2-Azoisobuttersäurenitril als Radikalstarter umgesetzt. Nach vollständigem Umsatz wird das Lösungsmittel am Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Diisopropylether kristallisiert. Es werden 49 g obiger Verbindung kristallin erhalten.
[0205] c) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy) androstan-17-on
[0206] Analog Beispiel 2a) werden 11 g der nach b) erhaltenen Verbindung in die entsprechende Ketoverbindung überführt. Es werden 9,53 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. [α]² _D ² = +33° (CHCl₃; c=0,55) Fp.: = 235-238 °C d) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0207] Analog Beispiel 2b) werden 4 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinyl-Verbindung überführt. Es werden nach der Chromatographie 3,3 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr) : 2230 cm^-1 Dreifachbindung
[0208] e) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0209] Analog Beispiel 1c) werden 3 g der unter d) erhaltenen Verbindung zur entsprechenden 4-En-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,5 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = +18° (CHCl₃; c=0,465).
[0210] BEISPIEL 5
[0211] 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0212] a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0213] Zu einer Lösung aus 5,7 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-in in 100 ml abs. Tetrahydrofuran werden unter Schutzgas 28,3 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei 0°C langsam zugetropft. Anschließend wird 15 Minuten bei 0°C nachgerührt und dann eine Lösung von 4 g des unter Beispiel 4 c) erhaltenen Produkts in 60 ml abs. Tetrahydrofuran bei 0 bis +5°C zugetropft. Man rührt anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt danach auf Eiswasser und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen im Vakuum wird das Rohprodukt an Alu- miniumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 4,36 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten.
[0214] Fp.: = 150-153 °C (Diisopropylether) [als 1:1 Epimerengemisch bezüglich des
[0215] Tetrahydropyranylethers]
[0216] b) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0217] Eine Lösung von 4 g des unter a) erhaltenen Produkts in 75 ml Tetrahydrofuran wird nach Zusatz von 5 ml Pyridin und 400 mg Palladium/Bariumsulfat (10% Pd) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnähme filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Es werden 3,91 g obiger Verbindung als gelblicher Schaum erhalten.
[0218] c) 17-[3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl]-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4 androsten-3-on
[0219] Analog Beispiel 1c) werden 3,5 g der unter b) dargestellten Verbindung gespalten. Es werden 1,5 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = +60° (CHCl₃; c=0,5)
[0220] BEISPIEL 6
[0221] 17-(Cyanomethyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0222] a) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- [17(β-1')-spiro-3']-oxiran-5α-ol
[0223] Unter Schutzgas werden 1 g des nach Vorschrift 4c) erhaltenen Ketons in 20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei 0 °C nacheinander mit 2,04 g Trimethylsulfoniumiodid und 1,40 g Kaliumtertiarbutylat versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam unter Ruhren über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt, dann auf gesattigte Ammoniumchloridlosung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen trocknet man über Natriumsulfat, engt sie am Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Aluminiumoxid (neutral/Stufe III). Es werden 895 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0224] b) 17-Cyanomethyl-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dιmethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol
[0225] Unter Schutzgas werden 850 mg des unter a) hergestellten Epoxids in 17 ml absolutem Ethanol gelöst und mit einer Lösung von 1,7 g Kaliumcyanid in 3,4 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über Nacht auf 50 °C erwärmt, dann auf Eiswasser gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral/Stufe III) chromatographiert. Man isoliert 815 mg obiger Verbindung. IR (KBr): 2250 cm^-1 C≡N Dreifachbindung. c) 17-Cyanomethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0226] 800 mg der unter b) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 575 mg Titelverbindung isoliert.
[0227] [α]_2D ² = 59° (CHCl₃; c=0,505)
[0228] Fp. = 155-156 °C (Essigester/Hexan)
[0229] BEISPIEL 7
[0230] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hvdroxy-11β,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4,6-androstadien-3-on
[0231] a) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-4-androsten-3,17-dion
[0232] Analog Beispiel 1c) werden 11,2 g der nach Vorschrift c) in Beispiel 4 erhaltenen Substanz zur entsprechenden 4-En-3-Ketoverbindung umgesetzt. Es werden 7,6 g obiger Verbindung isoliert. [α]² _D ² = 130° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 184-187 °C (Essigester)
[0233] b) 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien-17-on
[0234] Analog Beispiel 3b) werden 5 g der unter a) erhaltenen Substanz mit Ethanol umgesetzt. Es werden 2,45 g kristalline Titelverbindung erhalten. [α]² _D ² = 57° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 174-176 °C c) 17-(Prop-1-inyl)-11β, 19-(4-methoxy-o-phenylen)-3-ethoxy-3,5-androstadien- 17β-ol
[0235] Analog Beispiel 3c) werden 2,4 g der unter b) erhaltenen Ketoverbindung umgesetzt. Es werden 2,45 g Rohprodukt isoliert. [α]_D ²² = -86° (CHCl₃; c=0,505) Fp. = 168-171 °C (Ethanol)
[0236] d) 17-(Prop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11ß,19-(4-methoxy-o-phenylen)-4,6-androstadien- 3-on
[0237] Analog Beispiel 3d) werden 2,35 g des unter c) erhaltenen Rohprodukts zur entsprechenden 4,6-Dien-3-ketoverbindung umgesetzt. Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel führen zu 1,43 g Titelverbindung. [α]_D ²² = 132° (CHCl₃; c=0,5)
[0238] Fp. = 237-242 °C (Essigester)
[0239] BEISPIEL 8
[0240] 17-(3-Hvdroχyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methylthio-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0241] a) 19-(2-Chlor-5-methylthiophenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)- androsten-5α,17β-diol
[0242] Analog Beispiel 1a) werden 34 g 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-17ß-ol mit 94,5 g 2-Chlor-5-methylthiobenzylchlorid umgesetzt. Nach Chromatographie werden 43,2 g obiger Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. b) 11β,19-(4-Methylthio-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol
[0243] 40 g der unter a) erhaltenen Substanz werden gelöst in 750 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -78 °C zu einem Gemisch aus 3,79 g Lithium und 3,4 1 flüssigem Ammoniak zugetropft. Nach 45minütigem Nachrühren wird langsam ein Gemisch aus 200 ml Methanol, 200 ml Tetrahydrofuran und 4 , 6 ml Methyljodid bei derselben Temperatur zugetropft. Nach erfolgter Zugabe wird der Ansatz analog Vorschrift b) Beispiel 1 aufgearbeitet. Aus dem Rohprodukt werden direkt 18,37 g saubere Titelverbindung auskristallisiert. Fp. = 173-176 °C (Essigester).
[0244] c) 11β,19-(4-Methylthio-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0245] Analog Beispiel 13c) werden 18 g der unter b) erhaltenen Verbindung mit
[0246] 21,47 g Aluminiumtriisopropylat und 156 ml Cyclohexanon in 780 ml absolutem
[0247] Toluol zur entsprechenden 17-Ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 13,98 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0248] [α]² _D ² = 41,8° (CHCl₃; c=0,5)
[0249] Fp. = 224-225 °C (Essigester/Hexan)
[0250] d ) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11β,19-(4-methylthio-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0251] Analog Beispiel 5a) werden 13,8 g der unter c) erhaltenen Substanz mit 19 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie werden 15,65 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. IR (KBr): 2230 cm^-1 Dreifachbindung. e) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11β,19-(4-methylthio-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0252] Analog Beispiel 5b) werden 15,5 g der unter d) erhaltenen Substanz mit Wasserstoff unter Verwendung von 1,51 g Palladium auf Bariumsulfat (10 % Pd) vergiftet mit 18,9 ml Pyridin als Katalysator hydriert. Nach Chromatographie werden 14,15 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0253] f) 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methylthio-o-phenylen)- 4-androsten-3-on
[0254] 5,5 g des unter e) erhaltenen Olefins werden analog Beispiel 1c) mit 5 ml
[0255] 4 n wäßriger Salzsäure in 200 ml Aceton zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt.
[0256] Es werden nach Chromatographie an Kieselgel 2,34 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0257] [α]² _D ² = 86° (CHCl₃; c=0,51)
[0258] Fp. = 146-148 °C ( Es sigester/Hexan)
[0259] BEISPIEL 9
[0260] 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-5α.17β-dihydroxy-11β,19-(4-methylthio-o-phenylen)-androstan-3-on
[0261] a) 17-(3-Hydroxyρrop-1(Z)-enyl)-5α,17β-dihydroxy-11β,19-(4-methylthio-o- phenylen)-androstan-3-on
[0262] 5 g der unter Beispiel 8e) erhaltenen Substanz werden in 50 ml 70 Ziger Essigsäure bei Raumtemperatur zur gewünschten 3-Ketoverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit Wasser verdünnt und die wäßrige
[0263] Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogensulfatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abzug der Solvenzien am Vakuum wird der Rückstand an
[0264] Kieselgel chromatographiert. Es werden 2,66 g obiger Verbindung als weißer
[0265] Schaum isoliert.
[0266] [α]_D ²² = -5° (CHCl₃; c=0,5)
[0267] Fp. = 193-195 °C (Essigester)
[0268] BEISPIEL 10
[0269] 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methylsulfinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0270] a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11β,19-(4-methylsulfenyl-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0271] 5 g der unter Beispiel 8e) erhaltenen Substanz werden in einem Gemisch aus 45 ml Tetrahydrofuran, 45 ml Methanol und 10 ml Wasser gelöst und mit 5,1 g Natriumperjodat versetzt. Ober Nacht wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur nachgerührt, dann über Celite filtriert und das Filtrat mit Essigester verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogensulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Man erhält 3,94 g obiger Verbindung als weißen Schaum. b) 17-(3-Hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-17β-hydroxy-1Iβ,19-(4-methylsulfinyl-o- phenylen)-4-androsten-3-on
[0272] Analog Beispiel 1c) werden 3,8 g der unter a) erhaltenen Substanz zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden
[0273] 1,66 g Titelverbindung isoliert. [α]_D ²² = 51° (CHCl₃; c=0.5).
[0274] BEISPIEL 11
[0275] 17-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methylthio-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0276] a ) 17-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-methylthio-o-phenylen)-4- androsten-3-on
[0277] Analog Beispiel 1c) werden 2,5 g der unter Beispiel 8d) erhaltenen Substanz zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Es werden nach Chromatographie an Kieselgel 1,13 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0278] BEISP IEL 1 2
[0279] 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethylthio-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0280] a) 11β,19-(4-Ethylthio-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol
[0281] Analog Beispiel 8b) werden 10 g der unter Beispiel 8a) hergestellten Substanz mit 620 mg Lithium und anstelle von Methyljodid mit 14,7 ml Ethyljodid umgesetzt. Aus dem Rohprodukt werden in einem Gemisch aus Essigester/Hexan
[0282] 4,62 g obiger Verbindung als kristallines Produkt gewonnen. [α]² _D ² = 39° (CHCl₃; c=0,5)
[0283] Fp. = 164 ºC
[0284] b) 11β,19-(4-Ethylthio-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0285] Analog Beispiel 13c) werden 4,5 g der unter a) hergestellten Substanz in die entsprechende 17-Ketoverbindung überführt. Nach Chromatographie werden 3,4 g obiger Titelverbindung isoliert.
[0286] [α]² _D ² = 44° (CHCl₃; c=0,505);
[0287] IR (KBr): 1740 cm^-1 Fünfringkekton.
[0288] c) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11β,19-(4-ethylthio-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0289] Analog Beispiel 5a) werden 3,2 g des unter b) hergestellten Ketons mit 4,31 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie werden 3,25 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm^-1 Dreifachbindung
[0290] d ) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11β,19-(4-ethylthio-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0291] Analog Beispiel 5b) werden 3,1 g der unter c) erhaltenen Substanz mit 300 mg
[0292] Palladium auf Bariumsulfat (10 % Pd) vergiftet mit 3,75 ml Pyridin als
[0293] Katalysator hydriert. Nach Chromatographie werden 2,85 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0294] e) 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethylthio-o-phenylen)-4- androsten-3-on
[0295] 2,7 g des unter d) erhaltenen Olefins werden analog Beispiel 1c) mit 2 , 5 ml 4 n wäßriger Salzsäure in 100 ml Aceton zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 1,35 g Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [α]_D ²² = 85° (CHCl₃; c=0,5).
[0296] BEI SPIEL 13
[0297] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dιmethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0298] a) 19-(2-Chlor-5-dimethylaminophenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)- androsten-5α,17β-diol
[0299] Analog Beispiel 1a) werden ausgehend von 15 g 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol durch Umsetzung mit 2-Chlor-5- dimethylaminobenzylchlorid 14,39 g obiger Verbindung erhalten.
[0300] b) 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0301] Analog Beispiel 1b) werden ausgehend von 14 g der unter a) erhaltenen Verbindung 9,9 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten.
[0302] c ) 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0303] 11,5 g der unter b) hergestellten Verbindung werden in. 500 ml Toluol gelöst und nacheinander mit 13,8 g Aluminiumtriisopropylat und 100 ml Cyclohexanon versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt und ungefähr ein Drittel des Lösungsmittels abdestilliert. Nach dem Abkühlen gießt man in Eiswasser, filtriert die entstandene Emulsion über Celite, wäscht den Filterrύckstand gründlich mit Ethylacetat, trennt die organische Phase des Filtrats ab, trocknet diese über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 8,13 g Titelverbindung erhalten.
[0304] Kristallisation von 130 mg dieser Verbindung aus Essigester führen zu 67 mg kristallinem 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on. [α]² _D ² = 28° (CHCl₃; c=0,5)
[0305] Fp . = 264-257 ºC d) 17-(Prop-1-ιnyl)-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltnmethylendioxy)-androstan-5α,17ß-diol
[0306] Analog Beispiel 2b) werden 3 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinyl-Verbindung überführt. Es werden nach der Chromatographie 2,6 g obiger Verbindung als gelblicher Schaum isoliert.
[0307] IR (KBr) 2235 cm^{- 1} Dreifachbindung
[0308] e) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen!-4- androsten-3-on
[0309] Analog Beispiel 1c) werden 2,5 g des unter d) erhaltenen Produkts zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,58 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = +28° (CHCl₃, c=0,51) Fp.: = 231-234°C ( Ethylaceta)t)
[0310] Das für die Reaktionsstufe 13a) benötigte 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylchlorid wird auf folgendem Wege hergestellt::
[0311] α) 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol
[0312] Unter Schutzgas werden 300 g Lithiumaluminiumhydrid in 3 1 Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt und portionsweise mit 500 g 5-Amino-2-chlorbenzoesäure (technisch 85%ig) versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt. Danach wird die organische Phase vom Bodensatz abgetrennt und der Bodensatz mehrmals mit Essigester und Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden 242 g roher 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol erhalten, dessen Reinheit für die sich anschließenden Reaktionen ausreichend ist. 1H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,3-7,15 (3H, m, aromatische Protonen);
[0313] 4,55 (2H, s, benzylische Protonen).
[0314] β) 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylalkohol
[0315] Eine Suspension aus 51,8 g Natriumborhydrid in einer Mischung aus 30 g 2-Chlor-5-aminobenzylalkohol und 1 l Tetrahydrofuran werden so unter Kühlung zu einer gerührten Mischung aus 235 ml 2 m Schwefelsäure und 88 ml einer 38 Zigen Formalinlόsung zugetropft, daß die Temperatur zwischen -10 und 20°C bleibt. Nach erfolgter Zugabe wird die Reaktionsmischung mit festem Natriumhydroxid stark basisch gemacht und mit etwas Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen. Anschließend werden sie über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es werden 24 g 2-Chlor- 5-dimethylaminobenzylalkohol als Öl erhalten. 1H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,4-7,25 (3H, m, aromatische Protonen);
[0316] 4,67 (3H, s, benzylische Protonen);
[0317] 2,92 (6H, s, Protonen der beiden Methylgruppen). γ) 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylchlorid
[0318] 23,8 g N-Chlorsuccinimid werden in 600 ml absolutem Methylenchlorid vorgelegt, auf 0°C gekühlt und langsam mit 15,6 ml Dimethylsulfid versetzt. Anschließend wird die entstandene Suspension auf -30°C abgekühlt und mit 20 g 2-Chlor-5-dimethylaminobenzylalkohol vorsichtig versetzt. Danach wird auf 0°C erwärmt und das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur 3 Stunden nachgerührt. Anschließend wird mit Methylenchlorid verdünnt und das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen, Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfatlösung getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) mit Hexan chromatographiert. Es werden 17,2 g 2-Chlor-5- dimethylaminobenzylchlorid erhalten.
[0319] 1H-NMR (CDCl₃) [δ] : 6,4-7,3 (3H, m, aromatische Protonen);
[0320] 4,61 (2H, s, benzylische Protonen); 2,92 (6H, s, Protonen der beiden Methylgruppen).
[0321] BEISPI EL 1 4
[0322] 17β-Hydroxy-17-methoxymethyl-11ß,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0323] a) 11β,19-(4-Dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-[17(β-1')-spiro-3']-oxiran-5α-ol
[0324] 2,5 g der unter Beispiel 13c) dargestellten Verbindung werden unter Schutzgas in 50 ml abs. Dimethylformamid gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden nacheinander 5 g Trimethylsulfoniumjodid und 3,4 g Kaliumtert.butylat zugegeben. Es wird solange nachgerührt, bis eine vollständige Umsetzung erfolgt ist (DC-Kontrolle). Anschließend wird die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abzug der Solvenzien wird der Rückstand an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 2,1 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0325] b ) 17-Methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0326] 2 g der unter a) dargestellten Verbindung werden in 40 ml 3m methanolische Natriummethylatlösung gelöst und anschließend unter Schutzgas 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegos- sen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat, Einengen im Vakuum und Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,41 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. c) 17β-Hydroxy-17-methoxymethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4- androsten-3-on
[0327] Analog Beispiel 1c) werden 1,3 g des unter b) erhaltenen Produkts zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 0,75 g Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 80° (CHCl₃; c=0,505).
[0328] Fp. = 124-127 ºC
[0329] BEISPIEL 15
[0330] 17-Cyanomethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0331] a) 17-Cyanomethyl-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0332] Analog Beispiel 6b) werden 2,2 g des nach Vorschrift a) Beispiel 14 hergestellten Epoxids mit einer Lösung von 4,22 g Kaliumcyanid in 8,4 ml Wasser in 42 ml Ethanol umgesetzt. Nach Chromatographie werden 1,95 g obiger Verbindung isoliert. IR (KBr): 2245 cm^-1 C=N Dreifachbindung
[0333] b) 17-Cyanomethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten- 3-on
[0334] 1,9 g des unter a) erhaltenen Cyanids werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Aus dem Rohprodukt können direkt 1,23 g Titelverbindung kristallisiert werden. Chromatographie der
[0335] Mutterlauge führen zu weiteren 138 mg der gewünschten Cyanoverbindung. [α]² _D ² = 77° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 172-176 ºC
[0336] BEISPIEL 16
[0337] 17-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0338] a ) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11β,19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0339] Analog Beispiel 5a) werden 10 g der nach Vorschrift c) Beispiel 13 hergestellten Ketoverbindung mit 55,3 g 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-propin und 247 ml einer 15 %igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan umgesetzt. Es werden nach Chromatographie 11,74 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm^{- 1} Dreifachbindung b) 17-(3-Hydroxyprop-1-inyl)-17ß-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)- 4-androsten-3-on
[0340] Analog Beispiel 1c) werden 11,74 g der unter a) hergestellten Verbindung in
[0341] 6,97 g Titelverbindung überführt, [α]_D ²² = 25,6° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 251-253 °C (Essigester)
[0342] BEISPIEL 17
[0343] 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0344] a) 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-dimethylamino-o- phenylen)-4-androsten-3-on
[0345] Analog Beispiel 5b) werden 6,5 g der nach Beispiel 16 b) hergestellten Acetylenverbindung zum entsprechenden Z-Olefin umgesetzt. Es werden 4,76 g Titelverbindung nach Chromatographie an Kieselgel als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 71° (CHCl₃; c=0,5)
[0346] BEISPIEL 18
[0347] 17β-Hydroxy-11β,19-(4-hydroxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0348] a) 11β,19-(4-Hydroxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- 5α,17β-diol
[0349] 50 g der analog Vorschrift ß) des Beispiels 4 erhaltenen Methoxyverbindung werden in 500 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Schutzgas mit 28,2 g Natriummethanthiolat versetzt. Unter Inertgasatmosphäre wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf 8 l Eiswasser gegossen. Es wird solange bei Raumtemperatur nachgerührt, bis das Rohprodukt als feste Substanz ausgeflockt ist. Anschließend wird es abgesaugt, mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Es werden 49,2 g rohe Titelverbindung als weißer Feststoff isoliert, dessen Qualität für weitere Umsetzungen ausreicht.
[0350] [α]² _D ² = 21º (CHCl₃; c=0,5)
[0351] Fp. = 267-270 °C (Essigester)
[0352] b) 17β-Hydroxy-11β,19-(4-hydroxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0353] 2 g des unter a) erhaltenen Phenols werden analog Beispiel 1c) mit 3 ml 4 n wäßriger Salzsäure in 60 ml Aceton zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,05 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. Fp. = 242-245 °C (Essigester).
[0354] B EI S P I EL 1 9
[0355] 17β-Hydroxy-11β,19-(4-trifluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0356] a) 17β-Hydroxy-11β,19-(4-trifluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0357] 10 g des nach Beispiel 18 b) hergestellten Phenols werden in 250 ml absolutem Methylenchlorid gelöst und mit 17,3 g 4-Dimethylaminopyridin versetzt. Unter Schutzgas wird die Lösung anschließend auf -50 °C gekühlt und langsam durch Zutropfen mit 4,76 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gelöst in 30 ml absolutem Methylenchlorid versetzt. Nach 15minütigem Nachrύhren bei -50 °C wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Man erhält nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel 11,37 g Titelverbindung als gelblichen Schaum. Fp. = 204-205 °C ( Diisopropylether).
[0358] BEISPIEL 20
[0359] 17β-Hydroxy-11β,19-[4-(2-trimethylsilylethinyl)-o-phenylenl-4-androsten-3-on
[0360] a ) 17β-Hydroxy-11β,19-[4-(2-Trimethylsilylethinyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0361] 1 g der nach Beispiel 19 a) hergestellten Triflatverbindung werden in 10 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und unter Schutzgas mit 1,18 ml Triethylamin, 1,39 ml Trimethylsilylacetylen und 49 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 110 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Nach Filtration über Celite wird das Filtrat mehrmals mit gesättigter Natnumchloridlösung gewaschen, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel ergeben 656 mg Titelverbindung als weißen Schaum. Fp. = 267-271 °C (Diisopropylether).
[0362] BEISPIEL 21
[0363] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hvdroxy-11ß,19-[4-(2-trimethylsilylethinyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0364] a) 11β,19-(4-Trifluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0365] 40 g des nach Beispiel 18 a) hergestellten Phenols werden analog Beispiel 19 a) mit 14,93 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid umgesetzt. Nach Chromatographie werden 37,3 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0366] b) 11β,19-[4-(2-Trimethylsilylethinyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0367] 15 g der nach a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 20 a) mit 17,3 ml Trimethylsilylacetylen umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 11,7 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2150 cm^-1 Dreifachbindung am Aromaten c) 11β,19-[4-(Trimethylsilylethinyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0368] 11,2 g der unter b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2a) mit 11,69 g Chromtrioxid zur entsprechenden 17-Ketoverbindung oxidiert. Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führen zu 9,05 g Titelverbindung als weißem Schaum.
[0369] [α]² _D ² = 51° (CHCl₃; c=0,5);
[0370] Fp. = 245-248 °C (Diisopropylether).
[0371] d ) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(2-Trimethylsilylethinyl)-o-phenylen]-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0372] 1 g des unter c) hergestellten Ketons werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 956 mg obiger Verbindung als weißer Schaum rsoliert. IR (KBr): 2250 cm^-1 Dreifachbindung am Aromaten 2235 cm^-1 Dreifachbindung
[0373] e) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-trimethylsilylethinyl)-o- phenylen]-4-androsten-3-on
[0374] 900 mg der unter d) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 471 mg Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 59° (CHCl₃; c=0,505). BEISPIEL 22
[0375] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0376] a) 11β,19-(4-Ethinyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0377] 1,5 g des nach Beispiel 21 c) hergestellten Ketons werden in 26 ml absolutem Methanol gelöst und mit 1,1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Schutzgas wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden nachgerührt, anschließend auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie am Vakuum ein. Die Qualität des Rohprodukts (1,31 g) ist ausreichend für weitere Umsetzungen. Chromatographie von 100 mg des Rohprodukts an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führen zu 67 mg reiner Titelverbindung als weißem Schaum.
[0378] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-ethinyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0379] 1,2 g des unter a) erhaltenen Produkts werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Alumiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,12 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2110 cm^-1 Dreifachbindung am Aromaten 2235 cm^-1 Dreifachbindung
[0380] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0381] 1,1 g der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 612 mg Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 41º (CHCl₃; c=0,5) .
[0382] BEISPIEL 23
[0383] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-trimethylsilylethyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0384] a) 11β,19-[4-(2-Trimethylsilylethyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0385] 1 g des nach Beispiel 21 c) hergestellten Ketons werden in 10 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 100 mg Palladium auf Kohle (10 Zig) als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach der Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celite abgesaugt, der Filterrückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 884 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert.
[0386] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(2-trimethylsilylethyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0387] 850 mg des unter a) hergestellten Ketons werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 845 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2235 cm^-1 Dreifachbindung.
[0388] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-trimethylsilylethyl-o-ρhenylen]- 4-androsten-3-on
[0389] 800 mg der unter b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 512 mg obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 23° (CHCl₃; c=0,505).
[0390] BEISPIEL 24
[0391] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β.19-(4-ethyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0392] a) 11β,19-(4-Ethyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on
[0393] 4 g der nach Beispiel 22 a) erhaltenen Acetylenverbindung werden analog Beispiel 23 a) zur entsprechenden Ethylverbindung hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 3,63 g obiger Verbindung als weißer Schaum isoliert. b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-ethyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0394] 1,5 g der unter a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,43 g obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0395] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0396] 1,3 g der unter b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 879 mg obiger Verbindung als weißer Schaum erhalten. [α]D²² = 18° (CHCl₃; c=0,5)
[0397] Fp. = 283-285 °C (Essigester)
[0398] BEISPIEL 25
[0399] 17-(3-Hydroxy-prop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0400] a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11β,19-(4-ethyl-o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0401] 2 g der unter Beispiel 24 a) hergestellten Ethylverbindung werden analog der unter Beispiel 5a) beschriebenen Vorschrift mit 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)- prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid werden 2,29 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung b) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11β,19-(4-ethyl-o-phenylen)- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0402] 2,2 g der unter a) erhaltenen Acetylenverbindung werden analog Beispiel 5b) zum Z-Olefin hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,95 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0403] c) 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-ethyl-o-phenylen)-4- androsten-3-on
[0404] 1,9 g der unter b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an
[0405] Kieselgel werden 706 mg obiger Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 62° (CHCl₃; c=0,505) Fp. = 127-129 °C (Essigester)
[0406] BEISPIEL 26
[0407] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hvdroxy-11β,19-(4-vinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0408] a) 11β,19-(4-Hydroxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on
[0409] 20 g des nach Beispiel 4c) hergestellten 11β,19-(4-Methoxy-o-phenylen)-5α- hydroxy-3,3(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-ons werden analog Beispiel 18 a) in das entsprechende Phenol umgewandelt. Es werden 16,8 g als Rohprodukt isoliert, dessen Reinheit für weitere Umsetzungen ausreichend ist. 500 mg des Rohprodukts werden an Aluminiumoxid für analytische Zwecke chromatographiert und ergeben 412 mg der Titelverbindung. b ) 11ß,19-(4-Trifluormethylsulfonyloxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrιmethylendioxy)-androstan-17-on
[0410] 16,3 g des unter a) erhaltenen Phenols werden analog Beispiel 19 a) in das entsprechende Triflat umgewandelt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 15,1 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 1740 cm^{- 1} Fünfringketon 1215 und 1420 cm^-1 Triflat
[0411] c) 11β,19-(4-Vinyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on
[0412] 1,5 g der unter b) hergestellten Substanz werden in 18 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 146 mg Palladiumtetrakistriphenylphosphin und 207 mg Lithiumchlorid unter Schutzgas versetzt. Nach 5minütigem Nachrύhren wird das Reaktionsgemisch mit 0,89 ml Tri-n-butylvinylzinn versetzt und auf 110 °C erhitzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Essigester verdünnt und über Celite abgesaugt. Das Filtrat wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert, und man erhält 1,1 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
[0413] d) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-vinyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0414] 1 g des unter a) hergestellten Ketons werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 912 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung e) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-vinyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0415] 850 mg der unter d) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) in die entsprechende 4-En-3-ketoverbindung umgewandelt. Nach Chromatographie an
[0416] Kieselgel werden 485 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0417] [α]_D ²² = 50° (CHCl₃, c=0,505)
[0418] Fp. = 243-245 °C (Diisopropylether)
[0419] BEISPIEL 27
[0420] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-propenyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0421] a) 11β,19-[4-(2-Propenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0422] 1,5 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 25 c) mit 0,36 ml Tetraallylzinn umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 1,06 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0423] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(2-propenyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-dioI
[0424] 1 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 942 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-propenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on
[0425] 900 mg der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Chromatographie an Kieselgel ergibt 397 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. [α]_D ²² = 18° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 275-277 °C (Methylenchlorid)
[0426] BEISPIEL 28
[0427] 17β-Hvdroxy-11ß.19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0428] a) 11β,19-(4-Acetly-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan- 5α,178-diol
[0429] 30 g des nach Beispiel 21 a) hergestellten Triflats werden analog Beispiel 26 c) mit 22,06 g 1-Ethoxyvinyl-tributylzinn umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 18,75 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0430] [α]² _D ² = 146° (CHCl₃; c= 0,5)
[0431] Fp. = 179-181 °C (Diisopropylether)
[0432] b) 17β-Hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0433] 18 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden nach Chromatographie an Kieselgel 10,8 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. Fp. = 135-138 °C (Essigester /Hexan) BEISP I EL 29
[0434] 17-(Proρ-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0435] a) 11β,19-{4-[1,1-(2,2-Dimethyltrιmethylendioxy)-ethyl]-o-phenylen}-3,3- (2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-17β-ol
[0436] 10 g der nach 28 b) erhaltenen Substanz werden in 250 ml absolutem Toluol gelöst und nacheinander mit 25,7 g 1,3-Dimethylpropandiol und 1,86 g Pyridimumparatoluolsulfonat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gleichzeitig entstehendes Wasser azeotrop entfernt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, auf eiskalte 5 %ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führt zu 10,7 g der Titelverbindung als weißem Schaum.
[0437] b) 11β,19-{4-[1,1-(2,2-Dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-o-phenylen}-3,3- (2,2-dimethyltrιmethylendioxy)-5-androsten-17-on
[0438] 10,5 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2a) zur entsprechenden 17-Ketoverbindung umgesetzt. Es werden 10,2 g Rohprodukt isoliert, dessen Reinheit für weitere Reaktionen ausreichend ist. 500 mg werden für analytische Zwecke an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert und ergeben 443 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. [α]_D ²² = 43° (CHCl₃; c=0,5); Fp. = 244-246 °C (Essigester) c) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrlmethylendioxy)-ethyl]- o-phenylen}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-17β-ol
[0439] 1,5 g des nach b) erhaltenen Rohprodukts werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,35 g der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0440] d) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0441] 1,3 g der nach c) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 747 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.
[0442] [α]_D ²² = 36° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 186-187 °C (Essigester)
[0443] BEISPIEL 30
[0444] 17-(Prop-2-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0445] a) 17-(3-Trimethylsilylprop-2-inyl)-11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-o-phenylen}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5- androsten-17ß-ol
[0446] 1,5 g der nach Beispiel 29 b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 5a) mit 2,3 ml 1-Trimethylsilylprop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,31 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2170 cm^-1 Dreifachbindung b) 17-(Prop-2-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0447] 1,2 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) in die entsprechende 4-En-3-ketoverbindung überführt. Nach Chromatographie an
[0448] Kieselgel werden 547 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 91° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 257-259 °C
[0449] BEISPIEL 31
[0450] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hvdroxy-11β,19-(4-acetyl-o-ohenylen)-4,15-androstadien-3-on
[0451] a) 11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-o-phenylen}- 3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5,15-androstadien-17-on
[0452] 1,89 g der nach Beispiel 29 b) hergestellten Verbindung werden zu einer Lösung von 9,9 mmol Lithiumdiisopropylamid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Schutzgas bei 0 °C zugetropft. Anschließend wird zum Reaktionsgemisch Chlortrimethylsilan (2,39 ml) zugetropft. Nach 30minütigem Nachrύhren wird die Reaktionslösung auf eiskalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase im Vakuum eingeengt. Es werden 1,96 g 17-Trimethylsilyloxy-11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- ethyl]-o-phenylen}-3,3-{2,2-dimethyltrimethylendioxy)5,16-androstadien roh als gelblicher Schaum isoliert. Dieses Rohprodukt wird in 23 ml absolutem Acetonitril suspendiert und mit 1 g Palladium(II)acetat versetzt. Nach 2stündigem Nachrühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch über Celite abgesaugt, der Filterrückstand mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert, und man erhält 1,33 g der Titelverbindung als weißen Schaum. IR (KBr): 1710 cm^-1 ungesättigtes Fünfringketon b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]- o-phenylen}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5,15-androstadien-17β-ol
[0453] 1,3 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,23 g der Titelverbindüng als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm^-1 Dreifachbindung
[0454] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4,15-androstadien-3-on
[0455] 1,1 g der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 617 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [α]_D ²² = 114° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 189-191 °C (Essigester)
[0456] BEISPIEL 32
[0457] 17-Methoxymethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0458] a) 11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]-o-phenylen}- 3,3-{2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-[17(ß-1')-spiro-3']- oxiran
[0459] 4 g der nach Beispiel 29 b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 14 a) mit 7,13 g Trimethylsulfoniumjodid umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 3,76 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. b) 17-Methoxymethyl-11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrlmethylendioxy)-ethyl]- o-phenylen}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-17β-ol
[0460] 1,8 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 14 b) mit Natriummethylat umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,55 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0461] c) 17-Methoxymethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0462] 1,5 g der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 561 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [α]² _D ² = 75° (CHCl₃; c=0.5)
[0463] BEISPIEL 33
[0464] 17-Cyanomethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0465] a ) 17-Cyanomethyl-11β,19-{4-[1,1-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-ethyl]- o-phenylen}-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-5-androsten-17β-ol
[0466] 1,8 g der nach Beispiel 32 a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 6b) mit Kaliumcyanid umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,67 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2250 cm^-1 C≡N Dreifachbindung b) 17-Cyanomethyl-17β-hydroxy-11β,19-(4-acetyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0467] 1,5 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbιndung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 732 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0468] [α]_D ²² = 83° (CHCl₃; c=0,5)
[0469] Fp. = 184-185 °C (Methylenchlorid)
[0470] BEISPIEL 34
[0471] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0472] a) 11β,19-(4-Isopropenyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol
[0473] Unter Schutzgas werden 1,94 g Natriumhydrid in 20 ml absolutem Dimethylsulfoxid solange bei 70 °C erwärmt, bis keine Gasentwicklung mehr zu erkennen ist. Dann wird die Lösung auf 0 °C abgekühlt und tropfenweise mit Methyl-triphenylphosphoniumbromid gelöst in 51 ml absolutem Dimethylsulfoxid versetzt. Nach Istündigem Nachrύhren bei Raumtemperatur werden 10,3 g der nach Beispiel 28 a) hergestellten Verbindung gelöst in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid zugetropft und das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachgerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogen- carbonatlösung gegossen, die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Man erhält 8,3 g der Titelverbindung als weißen Schaum. Fp. = 155-157 °C (Diisopropylether) b) 11β,19-(4-Isopropenyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0474] 8,1 g der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2a) mit Chromtrioxid oxidiert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 7,8 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Fp. = 238-240 °C ( Diisopropylether)
[0475] c) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0476] 1,5 g der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,34 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0477] d ) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-4-androsten- 3-on
[0478] 1,3 g der nach c) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden
[0479] 706 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0480] [α]_D ²² = 41° (CHCl₃; c=0,5)
[0481] Fp. = 247-250 °C (Diisopropylether)
[0482] Als Nebenprodukt wird 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(1-methylhydroxyethyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on (354 mg) als weißer Schaum isoliert.
[0483] [α]_D ²² = 17° (CHCl₃; c=0,5)
[0484] Fp. = 222-224 °C BEISPIEL 35
[0485] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β, 19-(4-isopropyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0486] a) 11β,19-(4-Isopropyl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0487] 2 g der nach Beispiel 34 b) erhaltenen Substanz werden wie unter Beispiel 23 a) beschrieben, aber nur bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff, mit Palladium als Katalysator hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,83 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0488] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-isopropyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0489] 1,8 g der nach a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,81 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0490] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-isopropyl-o-phenylen)-4-androsten- 3-on
[0491] 1,7 g der nach b) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden
[0492] 932 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 21° (CHCl₃; c=0,505) Fp. = 240-243 °C (Essigester) BEISPIEL 36
[0493] 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0494] a) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-11β,19-(4-isopropenyl-o- phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0495] 2 g der nach Beispiel 34 b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 5a) mit 3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-in umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 2,1 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0496] b) 17-[3-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1(Z)-enyl]-11β,19-(4-isopropenyl-o- phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0497] 2 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 5b) mit Lindlarkatalysator hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 1,78 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0498] c) 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)- 4-androsten-3-on
[0499] 1,7 g der nach b) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden
[0500] 567 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0501] [α]² _D ² = 79° (CHCl₃; c=0,5)
[0502] Fp. = 143-145 °C (Essigester)
[0503] Als Nebenprodukt werden 178 mg 17-(3-Hydroxyprop-1(Z)-enyl)-17B-hydroxy- 11β,19-[4-(1-methyl-1-hydroxyethyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on als weißer
[0504] Schaum isoliert.
[0505] [α]² _D ² = 61° (CHCl₃; c=0.5)
[0506] Fp. = 208-211 °C (Essigester) B E I S P I EL 37
[0507] 17-(4-Hydroxybut-1(Z)-enyl)-17β-hvdroxy-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-4- androsten-3-on
[0508] a) 17-(4-Hydroxybut-1-inyl)-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0509] 2 g der nach Beispiel 34 b) erhaltenen Substanz werden in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Schutzgas nacheinander mit 2,27 ml n-But- 1-in-4-ol und 4,09 g Kaliumethylat versetzt. Während der Zugabe und dem nachfolgenden Kstύndigem Nachrύhren wird das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 °C gehalten. Anschließend wird es auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert, und es werden 1,2 g der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0510] b) 17-(4-Hydroxybut-1(Z)-enyl)-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0511] 1 g der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 5b) unter Verwendung von Lindlarkatalysator hydriert. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 836 mg der Titelverbindung als weißer Schaum erhalten.
[0512] c) 17-(4-Hydroxybut-1(Z)-enyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-isopropenyl-o-phenylen)- 4-androsten-3-on
[0513] 800 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 306 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 78° (CHCl₃; c=0,515) BEISPIEL 38
[0514] 17-(Proo-1-inyl)-17ß-hydroxy-11β,19-(4-diethoxyphosphoryl-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0515] a ) 11β,19-(4-Diethoxyphosphoryl-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0516] 1,5 g des nach Beispiel 26 b! erhaltenen Triflats werden in 10 ml absolutem Triethylamin gelöst und unter Schutzgas mit 122 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 0,46 ml Phosphorigsäurediethylester versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 100 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium und 0,46 ml Phosphorigsäurediethylester erhitzt man das Reaktionsgemisch weitere 1,5 Stunden zum Rückfluß, läßt es dann auf Raumtemperatur abkühlen und engt es am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und ergibt 1,05 g der Titelverbindung als weißen Schaum.
[0517] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4-diethoxyphosphoryl)-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0518] 1 g der nach a) hergestellten Verbindung werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) führen zu 832 mg der Titelverbindung als weißem Schaum. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0519] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4-diethoxyphosphoryl-o-phenylen)- 4-androsten-3-on
[0520] 800 mg der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 440 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]² _D ² = 17º (CHCl₃; c=0.5) BEISPIEL 39
[0521] 17-(Prop-1-ιnyl)-17ß-hvdroxy-11β,19-[4-(2-thienyl)-o-phenylenl-4-androsten-3-on
[0522] a) 11ß,19-[4-(2-Thienyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol
[0523] 1,26 g der nach Beispiel 21 a) hergestellten Substanz werden in 36 ml absolutem Dioxan gelöst und unter Schutzgas mit 3,04 ml Hexa-n-butyldizinn, 254 mg Lithiumchlorid und 100 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf 110 °C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten, bevor 1,94 ml 2-Bromthiophen zugegeben werden und weitere 18 Stunden bei 110 °C nachgerührt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gebracht und über Celite filtriert. Nach Einengen des Filtrats wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 545 mg der Titelverbindung als gelblichen Schaum.
[0524] Exemplarisch für diese Art der Kupplung wurde folgende Zinnverbindung isoliert:
[0525] α) 11β,19-(4-Tri-n-butylstannyl-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0526] 1,26 g der nach Beispiel 21 a) hergestellten Substanz werden analog den unter a) beschriebenen Bedingungen mit 3,04 ml Hexa-n-butyldizάnn umgesetzt. Nach dem Istündigen Erwärmen auf 110 °C wird das Reaktionsgemisch normal aufgearbeitet. Chromatographie an Kieselgel führt zu 625 mg der
[0527] Titelverbindung als weißem Schaum. [α]² _D ² = 25° (CHCl₃; c=0,5)
[0528] Fp. = 137-139 °C (Diisopropylether) b) 11β,19-[4-(2-Thienyl)-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dιmethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0529] 400 mg N-Chlorsuccinimid werden bei 0 °C in 5 ml absolutem Methylenchlorid vorgelegt. Nach Zutropfen von 0, 3 ml Dimethylsulfid wird das Gemisch 30 Minuten bei 0 °C nachgerührt. Anschließend werden 510 mg der nach a) erhaltenen Substanz gelöst in 5 ml absolutem Methylenchlorid langsam zugetropft. Nach 2stündigem Nachrühren unter Feuchtigkeitsausschluß werden 0, 6 ml Triethylamin zum Reaktionsgemisch zugetropft. Dann wird es auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Kethylenchlorid extrahiert und die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend wird sie über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 387 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. IR (KBr): 1740 cm^-1 Fünfringketon
[0530] c) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(2-thienyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0531] 350 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 343 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0532] d) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-thienyl)-o-phenylen]-4-androsten- 3-on
[0533] 320 mg der nach d) erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 234 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [α]² _D ² = 65° (CHCl₃; c=0,5) BEISPIEL 40
[0534] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11ß, 19-[4-(3-thienyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0535] a) 11β,19-[4-(3-Thienyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0536] 1,26 g der nach Beispiel 26 b) erhaltenen Substanz werden analog den unter
[0537] Vorschrift Beispiel 39 a) genannten Bedingungen mit 2 ml 3-Bromthiophen umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden
[0538] 546 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert.
[0539] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(3-thienyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0540] 520 mg der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2b) mit
[0541] Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 462 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. IR (KBr): 2250 cm^-1 Dreifachbindung
[0542] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(3-thienyl)-o-phenylen]-4-androsten- 3-on
[0543] 410 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung gespalten. Nach Chromatographie an Kieselgel werden
[0544] 287 mg der Titelverbindung als gelblicher Schaum isoliert. [a]_D ²² = 61° (CHCl₃; c=0,51) BEISPIEL 41
[0545] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(3-furyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0546] a) 11β,19-[4-(3-Furyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0547] 1,26 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 1, 8 ml 3-Bromfuran umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 660 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. Fp. = 240-243 °C (Essigester)
[0548] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(3-furyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0549] 630 mg der nach a) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 615 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0550] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(3-furyl)-o-phenylen]-4-androsten- 3-on
[0551] 590 mg der nach b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 289 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]² _D ² = 49° (CHCl₃; c=0,51) BEISPIEL 42
[0552] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(3-methoxyphenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on
[0553] a) 11β,19-[4-(3-Methoxyphenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0554] 1,26 g der nach Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 2,53 ml 3-Bromanisol umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 685 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0555] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(3-methoxyphenyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0556] 650 mg der unter a) hergestellten Substanz werden analog der unter Beispiel 2b) beschriebenen Vorschrift mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 635 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2230 cm^-1 Dreifachbindung
[0557] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(3-methoxyphenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on
[0558] 600 mg der unter b) dargestellten Substanz werden analog den unter Beispiel 1c) beschriebenen Bedingungen zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 366 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]² _D ² = 66° (CHCl₃; c=0,5) Fp. = 158-162 °C ( Essigester/Hexan) BEISPIEL 43
[0559] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(4-methoχyphenyl)-o-phenylen]-4-androsten-3-on
[0560] a) 11β,19-[4-(4-Methoxphenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0561] 1, 26 g der nach Vorschrift Beispiel 26 b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 2,53 ml 4-Bromanisol umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 522 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0562] [α]_D ²² = 48° (CHCl₃; c= 0 , 5 ) Fp. = 171-173 °C (Essigester)
[0563] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(4-methoxyphenyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0564] 500 mg der unter a) hergestellten Substanz werden analog der unter Beispiel 2b) beschriebenen Vorschrift mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 498 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0565] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(4-methoxyphenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on
[0566] 450 mg der unter b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden
[0567] 276 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]² _D ² = 70° (CHCl₃; c=0,505)
[0568] Fp . = 1 65- 1 69 ° C ( Ess iges ter/ Hexan ) BEI SP I EL 44
[0569] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-methoxyphenyl)-o-phenylen1-4-androsten-3-on
[0570] a) 11β,19-[4-(2-Methoxyphenyl)-o-phenylen]-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0571] 1,26 g der nach Beispiel 26 b) erhaltenen Substanz werden analog Beispiel 39 a) mit 2,53 ml 2-Bromanisol umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 448 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert.
[0572] b) 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-[4-(2-methoxyphenyl)-o-phenylen]-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol
[0573] 410 mg der nach a) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 2b) mit Propin umgesetzt. Nach Chromatographie an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) werden 405 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. IR (KBr): 2240 cm^-1 Dreifachbindung
[0574] c) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-[4-(2-methoxyphenyl)-o-phenylen]-4- androsten-3-on
[0575] 380 mg der nach b) hergestellten Substanz werden analog Beispiel 1c) zur 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 205 mg der Titelverbindung als weißer Schaum isoliert. [α]_D ²² = 49° (CHCl₃; c=0,51) BEISPIEL 45
[0576] 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4.5-methylendιoxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on
[0577] a) 19-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- 9(11)-androsten-5α,17β-diol
[0578] Analog Beispiel la) werden aus 10 g 5α,10α-Epoxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-estren-17β-ol durch Umsetzung mit 6-Chlorpiperonylchlorid 10,3 g 19-(2-Chlor-4,5-methylendioxyphenyl)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-9(11)-androsten-5α,17β-diol erhalten.
[0579] b) 11ß,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17ß-diol
[0580] Analog Beispiel 1b) werden aus 10 g der unter a) erhaltenen Verbindung 5,9 g 11β,19-(4,5-Methylendioκy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum hergestellt.
[0581] c) 11β,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)-androstan-17-on
[0582] Analog Beispiel 2a) werden 5,5 g der unter b) erhaltenen Verbindung in die entsprechende Ketoverbindung überführt. Es werden 4,2 g 11β,19-(4,5-Methylendioxy-o-phenylen)-5α-hydroxy-3,3-(2,2-dimethyltrimethylendioxy)- androstan-17-on als weißer Schaum erhalten. [α]_D ²² = +45° (CHCl₃; c=0,525) Fp.: = 219-222 °C (Ethylacetat) d) 17-(Prop-1-inyl)-11ßβ19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-3,3-(2,2-dιmethyltrimethylendιoxy)-androstan-5α,17β-diol
[0583] Analog Beispiel 2b) werden 4 g der unter c) erhaltenen Verbindung in die entsprechende 17α-Propinylverbindung überführt. Es werden nach der Chromatographie 3,5 g 17-(Prop-1-inyl)-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-3,3- (2,2-dιmethyltrimethylendioxy)-androstan-5α,17β-diol als weißer Schaum isoliert. IR (KBr) : 2230 cm^-1 Dreifachbindung
[0584] e) 17-(Prop-1-inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-4- androsten-3-on
[0585] Analog Beispiel 1c) werden 3 g der unter d) erhaltenen Verbindung zur entsprechenden 4-En-3-ketoverbindung umgesetzt. Es werden 1,36 g 17-(Prop-1- inyl)-17β-hydroxy-11β,19-(4,5-methylendioxy-o-phenylen)-4-androsten-3-on isoliert.
[0586] [α]² _D ² = +2° (CHCl₃; c=0,485)

权利要求:
ClaimsPATENTANSPRÜCHE
1. 19, 11β-Überbrückte Steroide der allgemeinen Formel I
worin
R¹ für einen Methyl- oder Ethylrest, R² für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C₁-C₄-Alkylrest,
B und G, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen den
Kohlenεtoffatomen 6 und 7, B und R² gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,
Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist, V für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, der Ring A für
wobei M und N gemeinsam eine zweite Bindung oder M ein Wasserstoffatom und N eine Hydroxygruppe, wobei dann B, R², G, R³ D und E Wasserstoffatome sind und X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppierung N~OH.
R und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nitrilrest oder einen C₁-C₄-Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe,
E ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄-Alkylrest, D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten oder
mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes stehen, sowie gegebenenfalls deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V für den Rest eines Phenylringes der Formel
steht, worin R⁴ und R⁴ , die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest, eine -OR¹¹-, -S(O)_kR¹¹-, -N(O)_nR¹¹R¹²-, -O-SO₂R¹³-,
-P(O)(OR¹⁴)₂, -SiR₃ ¹⁴ oder -SnR¹ ₃ ⁴-Gruppe mit k in der Bedeutung der Ziffern 0, 1 oder 2, n in der Bedeutung der Ziffern 0 oder 1,
R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes,
R¹² in der Bedeutung von R¹¹, eines Cyanid- oder eines C₁-C₁₀-Acylrestes ,
R¹³ in der Bedeutung eines perfluorierten C₁-C₄-Alkylrestes, R¹⁴ in der Bedeutung eines C₁-C₄-Alkylrestes oder
R¹¹ und R¹² innerhalb einer -N(O)_nR¹¹R¹²-Gruppe gemeinsam unter Einschluß von N einen 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, wobei im Ring noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten sein kann,
Y und Y , die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine direkte Bindung, eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, C₁-C₁₀¬
-Acyloxy-, -OR¹¹-, -S(O)_kR¹¹- und/oder -N(O)_nR¹¹R¹²-Gruppe(n), ein gegebenenfalls substituierter Arylrest oder
R⁴-Y und R^4'-Y' gemeinsam den Rest eines, gegebenenfalls substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5-oder 6-gliedrigen Ringes mit
0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR¹¹-Gruppen bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur dann k und n größer als 0 sind, wenn R¹¹ für einen C₁-C₈-Alkylrest steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß V für den Rest eines fünf- oder sechsgliedrigen heteroaromatischen Ringes mit 1-2 N-, O- oder S-Atomen der Formel
steht, worin R⁴ und R^4' sowie Y und Y' die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für den Rest eines Ringes der Formel
steht, worin
R¹ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, die von W ausgehende gestrichelte Linie die etwaige Anwesenheit einer Doppelbindung bedeutet,
W einen CH₂-, CH-, CH₂CH₂- oder CHCH₂-Rest,
R⁵/R⁶ -OR⁷/-C≡C-U
-OR⁷/-(CH₂)_m-CH₂-R⁹
-OR⁷/-CH=CH(CH₂)_k-CH₂-R⁹
-OR¹⁰/-H
-OR¹⁰/-(CH₂)_k-C≡C-U
mit R⁷ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder Acylrestes mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, U in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Acyloxyalkylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Acylrest oder ein Halogenatom R⁸ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl-, O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R⁹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Hydroxy- oder Cyamdrestes, einer O-Alkyl- oder O-Acylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R¹⁰ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder Acylgruppe mit jeweils 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, m in der Bedeutung 0, 1, 2 oder 3, k in der Bedeutung 0, 1 oder 2, bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R², B und G jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B und G gemeinsam für eine zweite Bindung und R² für ein Wasserstoffatom stehen.
7. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung und R⁴ und R4' jeweils für ein Wasserstoffatom stehen.
8. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung, R⁴ für ein Wasserstoffatom und R^4' für ein Stickstoffatom, substituiert mit zwei C₁-C₈-Alkylresten, stehen.
9. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y und Y' jeweils für eine direkte Bindung, R⁴ für ein Wasserstoffatom und R^4' für eine C₁-C₈-Alkoxygruppe stehen,
10.Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y für eine direkte Bindung, R⁴ und R^4' jeweils für ein Wasserstoffatom und Y für eine geradkettige oder verzweigte, gegebenenfalls Doppel- und/oder Dreifachbindung(en) aufweisende Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die durch eine Oxo- oder OR¹¹-Gruppe mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈-Alkylrestes, substituiert ist, stehen.
11. Verbindungen nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R⁴-Y und
R^4'-Y' gemeinsam für den Rest eines gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ringes mit 0 bis 2 Sauerstoff-, Schwefelatomen und/oder NR¹¹-Gruppen mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈Alkylrestes stehen.
12.Verbindungen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß Y'-R^4' ein Wasserstoffatom und Y-R⁴ eine Ethyl-, Vinyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Prop- 1(Z)-enyl-, Prop-1(E)-enyl-, Prop-2-enyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Proρ-2-inyl-
Methoxy-, Thiomethyl- , Thioethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder Diethoxyphosphorylgruppe, ein substituierter oder unsubstituierter cartaocyclischer oder heterocyclischer Arylrest ist.
13.Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, 2-Methoxyphenyl-, 3-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2-Tolyl-, 3-Tolyl-, 4-Tolyl-, 2-Dimethylamino-, 3-Dimethylamino-, 4-Dimethylamino-, Furyl-2-, Furyl-3-, Thienyl-2-, Thienyl-3-, Pyridyl-2-, Pyridyl- 3-, Pyridyl-4-, Thiazolyl-, Imidazolyl-Rest ist.
14.Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß der 5- oder 6- gliedrige heteroaromatische Ring ein Furyl-, Thienyl-, Pyridyl- , Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-Rest ist.
15.Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R¹ einen C₁-C₈-Alkylrest,
1 die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe. V' den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, der in α-Position zur Verknüpfungsstelle ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom trägt, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind, bedeuten.
16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß V' für den Rest eines Phenylringes der Formel
steht, worin
Hal ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
R^4a, R^4'a, Y^a und Y^'a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4', Y und Y' haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-,
Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind.
17.Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß V' für den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringes mit 0-2 N-, O- oder S-Atomen der Formel
steht, worin
Hal ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet,
R^4a, R^4'a, Y^a und Y^'a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4', Y und Y' haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-,
Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind.
18. 19, 11β-Überbrückte Steroide der allgemeinen Formel IV
worin
R¹ einen C₁-C₈A lkylrest, 1 die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe, V" den Rest eines carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylen-gruppen geschützt sind, bedeuten, und Q für R⁵ und S für R⁶ oder aber gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom stehen.
19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß V" für den Rest eines Phenylrings der Formel
steht, worin R^4a, R^4'a, Y^a und Y^'a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche Bedeutung wie R⁴, R^4', Y und Y' haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-,
Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylen-gruppen geschützt sind.
20. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß V" für den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ringes mit 0-2 N-, O- oder S-Atomen der Formel
steht, worin R^4a, R^4'a, Y^a und Y^'a unter Ausschluß des Cyanidrestes die gleiche
Bedeutung wie R⁴, R^4', Y und Y' haben, wobei gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylen-gruppen geschützt sind.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ für einen Methyl- oder Ethylrest,
R² für ein Wasserstoff-, Chloratom, einen C₁-C₄A lkylrest,
B und G, die gleich oder verschieden sind, jeweils für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄A lkylrest oder gemeinsam für eine zweite Bindung zwischen den
Kohlenstoffatomen 6 und 7, B und R² gemeinsam für eine Methylen- oder Ethylengruppe,
Z für den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist, V für einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest, der Ring A für wobei M und N gemeinsam eine zweite Bindung oder M ein Wasserstoffatom und N eine Hydroxygruppe,
X ein Sauerstoffatom, zwei Wasserstoffatome oder eine Hydroxyiminogruppierung N~OH,
R³ und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Nitrilrest oder einen C₁-C₄A lkylrest oder gemeinsam eine Methylenoder Ethylengruppe,
E ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₄A lkylrest,
D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe bedeuten oder
oder
mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈A lkylrestes stehen, sowie gegebenenfalls deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin
R¹ einen Methyl- oder Ethylrest, 1 die Ziffern 1 oder 2,
K eine in Form des Ketals oder Thioketals blockierte Ketogruppe, V' den Rest eines gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aromaten, der in α-Position zur Verknüpfungsstelle ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom trägt und in V' gegebenenfalls vorhandene Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Oxo- und/oder terminale Acetylengruppen geschützt sind, bedeuten, zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel IVa cyclisiert
worin Q ausschließlich eine ß-Hydroxygruppe und S ausschließlich ein α-Wasserstoffatom, und dann entweder zuerst a) die C-17-Hydroxygruppe gegebenenfalls oxidiert und anschließend b) gegebenenfalls eine eine Schutzgruppe aufweisende Hydroxygruppe in V' von dieser Schutzgruppe befreit, gewünschtenfalls aus der Hydroxyverbindung ein entsprechendes Perfluoralkylsulfonat herstellt, gegebenenfalls das Perfluoralkylsulfonat entweder direkt oder durch Austausch der Perfluoralkylsulfonatabgangsgruppe gegen eine Zinntrialkylgruppe über die entsprechende Zinntrialkylverbindung in eine Verbindung überführt, die in V", gegebenenfalls nach weiteren Reaktionen, das gewünschte Substitutionsmuster aufweist, oder zuerst b) und dann a) ausführt und danach c) den Ring D in gewünschter Weise nach an sich bekannten Methoden funktionalisiert, das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-Oxogruppe befähigt ist, zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft und anschließend, gegebenenfalls nach erneutem Schutz von intermediär freigesetzten, in V und/oder Z enthaltenen funktioneilen Gruppen, die gewünschten Funktionen der Ringe A und B des Steroidgerüstes einführt oder d) das so erhaltene Produkt der Einwirkung eines Dehydratationsmittels, das auch zur Freisetzung der 3-Oxogruppe befähigt ist zur Wasserabspaltung unter gleichzeitiger Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung unterwirft, die gewünschten Funktionen der Ringe A und B des Steroidgerüstes einführt und anschließend, nach Schutz der 3-Oxogruppe, den Ring D in gewünschter Weise funktionalisiert, oder die Schritte a) und b) nach dem Schritt c) oder d) ausführt, das so erhaltene Produkt gegebenenfalls von Schutzgruppen befreit, gewünschtenfalls die in V gegebenenfalls enthaltenef n) Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppe(n) alkyliert bzw. a cyliert , gewün s chten falls ein en Cya n idres t in den / die Aryl s u bs tituenten einführt, gewünschtenfalls die in dem(n) Arylsubstituenten gegebenenfalls enthaltene ( n ) Amino- und/oder Sulfidgruppe(n) oxidiert, gewünschtenfalls mit Hydroxylamin-hydrochlorid zum Produkt der allgemeinen Formel I mit X in der Bedeutung der Hydroxyiminogruppierung N~OH umsetzt sowie gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz herstellt.
22. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 14.
23.Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 20 zur Herstellung von Arzneimitteln.

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公开号 | 公开日 | 专利标题

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